下丘脑垂体性腺轴与生殖调节

下丘脑垂体卵巢轴与生殖调节下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)垂体促性腺激素FSHLH孕激素雌激素中枢皮层生殖内分泌轴？内容下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节垂体促性腺激素的分泌与调节雌激素和孕激素的分泌与调节一、下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone,GnRH,LHRH）是十肽激素，其化学结构为：（焦）谷-组-色-丝-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH2大量的体内研究发现，分泌GnRH的细胞主要分布在下丘脑内侧基底部及视前区GnRH释放：脉冲式释放GnRH激活GnRH受体，随后依次改变电生理特性，增强动作电位，同时通过离子通道(K+、Na+)和Ca2+流提高GnRH活性的同步性，最终引起GnRH脉冲性释放。GnRH的脉冲式释放是GnRH神经元的固有特性，而GnRH神经元从本质上构成了GnRH脉冲发生器。GnRH发育过程释放规律出生后6-8岁青春期开始上升逐渐到达峰值而后进行性下降平稳低水平状态从低点陡升时启动青春期其后出现LH不规则波动GnRH神经元活性调节剂1、GnRH神经元表达GnRH受体——自分泌2、体内外试验证实，鸦片类是GnRH神经元活动的抑制剂——通过降低对GnRH促泌素的反应3、在GnRH神经元上发现了β1肾上腺素能受体和D1-多巴胺能受体——均能与腺苷酸环化酶正向偶联4、IGF-1、IGF-2、胰岛素、表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和催乳素等酪氨酸激酶受体均可在GT-1细胞表达——可能是GnRH神经元扩增、存活、迁移、连接的重要调节物质（这些受体的mRNA是否在天然下丘脑GnRH神经元表达尚需要验证）5、促离子型受体家族：谷氨酸（NMDA）受体、GABAA和GABAB受体6、甾体激素受体和甲状腺素受体：雌激素受体（结果未发表）、孕激素受体、糖皮质激素受体、T3GnRH作用：调控合成与释放促性腺激素FSH和LH，而且可选择性调节其中一种激素的释放；青春期的启动是脑通过增加下丘脑GnRH脉冲释放驱动的；（给猴婴脉冲性的外源性GnRH，可以使青春期提前出现）GnRH是性行为的重要介导者；二、垂体性腺激素的分泌与调节——LH、FSHLH和FSH是在垂体的促性腺激素细胞中合成，该类细胞约占垂体总细胞数的7%-15%；糖蛋白激素，异二聚体，LH相对分子量28kDa，FSH相对分子量33kDa；由两个非共价连接的亚单位α和β组成；在同一物种中，α亚单位是相同的，β亚单位有其特异性；两者的整个生物合成和分泌过程包括：βFSH、βLH和促性腺激素共同的α亚单位的翻译；β和α亚单位的结合；最后是激素的包转和分泌（脉冲式分泌）；分泌途径：LH—调节性分泌：由致密的核心颗粒介导，它们充当贮存的细胞器，含有高浓度的分泌蛋白，从而形成了一个电子致密核心。这些颗粒平时存在于胞浆中，直到促泌素的作用下，内容物才释放出来。FSH—组成性分泌：蛋白质合成后，不经细胞内贮存即快速被分泌的途径，它们的分泌由小的、形状不规则的电子—半透明的囊泡介导的，后者不断地与细胞膜融合以释放它们的内容物。其意义在于FSH的分泌与合成紧密耦连。LH和FSH分泌的调控（一）中枢促性腺激素的调控（GnRH）（二）卵巢激素的调控（一）中枢促性腺激素的调控（GnRH）（1）GnRH非持续脉冲式分泌是促进GTH表达必需的条件（2）LH和FSH的分泌和合成受不同幅度和频率的GnRH刺激所控制，但GnRH对FSH合成的总体控制要比对LH作用小得多。⑶不同脉冲频率的GnRH影响LH、FSH的分泌脉冲频率越快：有利于LH分泌脉冲频率越慢：有利于FSH分泌雌激素的负反馈绝经后雌激素水平低落，LH、FSH水平高补充雌激素后，LH、FSH释放受抑制雌激素的正反馈排卵前：E2垂体对GnRH的敏感性有利于LH合成和分泌该正反馈是月经中期峰值所必需的孕激素的负反馈孕激素在下丘脑具有独立的反馈位点，其作用是减慢GnRH脉冲发生的频率（二）卵巢激素的调控抑制素:抑制FSH基因表达的分子，分α和β亚单位，β亚单位分为βA（抑制素A）和βB（抑制素B），选择性地抑制垂体分泌FSH激活素:刺激促性腺细胞功能的分子，由垂体促性腺细产生，刺激FSH合成和分泌。卵泡抑制素:结构与抑制素和激活素无关，起抑制激活素作用。促性腺激素分泌周期性变化FSH：卵泡早期开始升高，卵泡后期稍下降，月经中期又与LH平行地急骤升高，但不如LH升高明显，排卵后下降，黄体中期最低LH：在少量持续分泌基础上呈脉冲式释放释放频率：卵泡期每1-2h/次；排卵期30-45min/次；黄体期晚期每3-4h/次中期峰值约为卵泡期的5-6倍，高峰出现在排卵前24-48h，持续1-3d，黄体期常有一小峰，但不恒定19LH作用卵泡期：为E2的合成提供底物－雄烯二酮排卵前：血LH峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵黄体期：低水平LH支持黄体的功能，促使P及E2的合成分泌早卵泡期募集卵巢内窦状卵泡群促使分泌卵泡液使卵泡生长发育激活颗粒细胞芳香化酶，促使E2合成与分泌参与调节优势卵泡的选择与进一步发育低水平时促使非优势卵泡的闭锁退化FSH作用（一）雌激素的合成与分泌雌激素：雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3）活性：雌二醇﹥雌酮﹥雌三醇（10%E2）（1%E2）E1和E2可互相转换E3是E1和E2的不可逆代谢产物三、雌激素和孕激素的分泌与调节雌激素的合成“两细胞学说”：雌激素的合成是在垂体的FSH和LH的双重作用下，由卵泡内膜和颗粒细胞共同完成的。原因：CYP17（17α-羟化酶）存在于卵泡内膜细胞和黄体化的泡膜细胞中，作用：孕烯二醇/孕酮雄激素CYP19（芳香化酶）存在于粒层细胞及黄体化颗粒细胞中，作用：雄激素雌激素LH能明显加强CYP17活性；FSH诱导CYP19及CYP19mRNA表达分泌调节1.催乳素（PBL）：促进孕酮的生成，抑制颗粒细胞雌激素的产生2.雌激素：促进性腺激素对雌激素生成的刺激作用，增强FSH预处理的颗粒细胞对LH的反应性3.GnRH：对颗粒细胞抑制效应4.血管活性肽（VIP）：刺激颗粒细胞生物合成（二）孕激素的合成与分泌•孕激素：孕酮、20α-羟孕酮、17α-羟孕酮其中孕酮生物活性最强•排卵前：颗粒细胞和卵泡膜可分泌少量孕酮排卵后：黄体细胞在分泌雌激素的同时，大量分泌孕酮，并在排卵后5-10天高峰，以后分泌逐渐降低•妊娠两个月左右，胎盘开始大量合成孕酮证妊娠正常发展孕激素分泌调节1.促进分泌的因素：除了LH、FSH、hCG外，最近发现PRL、VIP、EGF、胰岛素、糖皮质激素、肾上腺素和雄激素等都有直接或间接刺激孕酮增加的作用2.抑制孕酮分泌的因素：GnRH及其类似物、前列腺素、缩宫素、LH受体结合抑制因子等雌激素孕激素子宫内膜促进内膜增生，是内膜周期性变化的内在基础，参与月经周期的形成。使内膜转为分泌期，为受精卵着床作好准备子宫肌促进子宫发育，促进平滑肌的增生肥大，增强子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。减少子宫收缩，降低子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，有利于受精卵在子宫内生长发育。宫颈宫颈口松弛，宫颈黏液分泌↑，黏液稀薄、量大，呈拉丝状，有利于精子穿透使宫颈闭合，黏液分泌减少、变稠，拉丝度减低。输卵管促进输卵管的发育，小剂量E加速卵子在输卵管的运行，大剂量E延缓卵子的运行（事后避孕药）抑制输卵管肌节律性收缩的振幅卵巢小剂量协同促性腺激素促进卵泡发育；大剂量通过抑制GNRH和FSH抑制卵泡的发育。大剂量抑制垂体促性腺激素的分泌，抑制卵巢排卵过程阴道促进阴道上皮基底层细胞增生和浅层细胞的角化。↑细胞内糖原，将细菌转化为乳酸，降低PH值，抑制细菌生长角化现象消失，阴道上皮细胞脱落加快乳腺↑PRL→促进乳腺导管和腺泡的生长发育，乳晕着色，大剂量E抑制泌乳在雌激素影响的基础上，↑乳腺腺泡的发育代谢促进水、钠潴留；加速胆固醇的降解，↓总胆固醇水平，（防止冠脉硬化）；↓钙盐沉积，（绝经后E↓→骨质疏松）促进水、钠的排泄中枢调节对下丘脑正、负反馈调节，控制垂体促性腺激素的分泌对下丘脑的负反馈调节。兴奋下丘脑体温调节中枢→体温↑，排卵后BBT↑0.3-0.5°C