甲状腺髓样癌的诊治

甲状腺髓样癌的诊断和治疗丽水市中心医院甲状腺外科——周斌甲状腺髓样癌以前常被误诊为小细胞低分化癌或未分化癌1959年由Hazard首次描述成为独立病理类型滤泡旁细胞（C细胞）来源，神经内分泌肿瘤产生降钙素、CEA、5-HT等多肽类激素并可有腹泻，面部潮红等症状。甲状腺髓样癌恶性程度介于分化型甲状腺癌和未分化癌之间占甲状腺癌3-5%2016年美国数据为1-2%，主要是由于甲状腺乳头状癌的比例显著增加70-80%为散发性（SMTC）其余为遗传性髓样癌：多发性内分泌腺瘤病2A型（MEN2A、60%）和2B型（MEN2B、5%），家族性髓样癌（FMTC、35%）。MEN2A型：肯定存在MTC，50%发生嗜铬细胞瘤，20%~30%合并原发性甲状旁腺功能亢进症（pHPT），并可出现新生儿巨结肠或皮肤苔藓淀粉样变。MEN2B型：恶性程度高，50%合并嗜铬细胞瘤，无甲状旁腺功能亢进，可伴有粘膜神经瘤和神经节细胞瘤，马凡氏体型等。FMTC:除甲状腺受累外一般无其他肿瘤发生。由于不少病例早年尚未发生嗜铬细胞瘤，可能难以将MEN-2，尤其是MEN-2a与FMTC区别。甲状腺髓样癌发生机制：绝大多数由位于10号染色体q11.2的原癌基因RET突变所致，几乎所有的多发性内分泌肿瘤2A型和2B型患者均具有RET的种系突变，散发性髓样癌中约50%有体细胞RET突变。近年来，研究者们发现，18%～80%没有体细胞RET突变的散发性髓样癌患者中存在有H-RAS、K-RAS或很少N-RAS的突变。（RET主要表达在颅神经节、脊神经节、心脏和肾脏细胞）甲状腺髓样癌的辅助检查一、生化检查：1、降钙素增高常提示MTC的存在，包括明显的原发肿瘤，和亚临床的术后残留或复发病灶。在一小部分正常人群中或其他疾病情况下，如肾功能衰竭、自身免疫性甲状腺炎或其他神经内分泌肿瘤，降钙素水平也可轻度升高（10ng/L），但超过100ng/L则多可诊断MTC。降钙素水平在20~50ng/L之间、50~100ng/L之间和100ng/L以上者，诊断MTC的阳性预测率分别为8.3%、25%和100%。降钙素水平在10~40ng/L之间的病人，也有被发现已淋巴转移的病例。150ng/L者，可能已有远处转移，但这种情况一般好发于＞400ng/L时，如＞1000ng/L概率更大。降钙素水平翻倍时间（doubletime，DT）则反映了病变进展程度，与预后有关。Barbet等随访了已接受全甲状腺切除及双侧颈淋巴结清扫术但降钙素水平仍异常的病人，发现降钙素DT短于6个月者，5年和10年存活率分别为25%和8%；DT在6～24个月者，上述存活率分别为92%和37%；DT超过两年者均长期存活。甲状腺髓样癌的辅助检查一、生化检查：2、MTC时CEA亦增高，但一般不会如消化道恶性肿瘤那般明显。CEA升高更容易发生在肿瘤分化较差的病例中。术前CEA＞30μg/L提示肿瘤可能已侵出甲状腺范围，＞100μg/L与广泛的淋巴结转移和远处转移相关。如果MTC病人的降钙素水平稳定而CEA持续升高，往往说明肿瘤去分化，是预后不佳的标志。3、其他：包括降钙素基因相关肽、嗜铬素A（CgA）、血清素、5-羟色胺（5-HT）、ACTH、前列腺素、生长抑素和血管活性肠肽等也可升高。甲状腺髓样癌的辅助检查二、影像学检查：1、超声检查：B超对诊断MTC和术后随访是必须的，不仅要观察甲状腺肿瘤的大小、位置和数目，还须注意周边淋巴结的情况。MTC具有甲状腺癌的一般声像表现，即：低回声，形态不规则，纵横比失调，内部有微小或粗大钙化灶。2、颈部CT可用以观察肿瘤对咽、喉、气管、食管及颈部软组织的侵犯情况。3、MRI的信号强度还可以反映肿瘤的病理学状况，如淀粉样物质的沉积、肿瘤细胞是否丰富、肿瘤的纤维化程度等。4、胸腹部CT、骨ECT、PET-CT等可评估转移灶。（10%-15%的病人在初诊时已有远处转移，好发部位包括纵隔、肝、肺和骨。)甲状腺髓样癌的辅助检查三、细胞学检查：B超定位下细针穿刺：对于可疑的甲状腺结节及肿大淋巴结行穿刺检查，MTC涂片的典型表现是少胞浆的小细胞连带大量的间质淀粉样变，对穿刺标本进行降钙素、CEA和CgA的免疫组化染色，更有助于诊断。四、基因检测：对于确诊为甲状腺髓样癌及已经证实为遗传性髓样癌患者的一级亲属，建议行RET基因突变检测。五、对于怀疑遗传性髓样癌的患者应排除嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生，常规筛查游离血浆甲氧肾上腺素和异丙肾上腺素、24h尿液甲氧肾上腺素和异丙肾上腺素，若阳性患者行肾上腺CT或MRI。治疗方法生物靶向治疗外科手术放射治疗甲状腺髓样癌的治疗手术是治愈MTC的主要方法和唯一有效的途径！甲状腺髓样癌的治疗预防性手术治疗性手术甲状腺髓样癌的治疗预防性手术是对RET突变基因携带者进行疾病早期的临床干预，行全甲状腺切除。由于RET突变位点，碱基置换类型与疾病表型密切相关，目前对这类患者的治疗趋向个体化治疗。1、对密码子883，918或912突变所致的MTC，恶性程度高，在1岁或诊断时就行全甲状腺切除+中央区清扫。2、对密码子768，790，791，804突变所致的MTC恶性度低，这些患者每年做降钙素激发试验，手术可疑延迟到5岁后直至激发试验阳性进行。甲状腺髓样癌的治疗甲状腺髓样癌的治疗甲状腺髓样癌的治疗治疗性手术手术范围有争议国外：强调手术范围至少包括全甲状腺切除+中央区清扫。侧颈淋巴结转移或原发灶1cm需行同侧颈淋巴结清扫。强调的原因1.SMTC约32-67%为双侧和多灶性2.FMTC每个C细胞都有恶变可能3.颈淋巴结转移较早，转移率高达60-80%4.统计资料示全甲状腺切除者预后好于部分甲状腺切除者甲状腺髓样癌的治疗甲状腺髓样癌的治疗国内：建议FMTC和双侧发病的SMTC行全甲状腺切除+中央区清扫，对无明确家族史，术前影像学检查考虑单侧病变可行单侧腺叶+峡部+中央区清扫。侧颈有淋巴结转移需行颈清扫。其他建议：基于血清降钙素水平考虑是否进行颈侧区（Ⅱ～Ⅴ区）淋巴结清扫。当降钙素200ng/L时，无论影像学提示对侧侧颈区有无淋巴结转移，行全甲状腺切除+中央区清扫+双侧颈侧区清扫。当降钙素50ng/L，提示同侧侧颈区淋巴结转移。颈部局部复发：无远处转移，能手术尽量手术如果颈部病灶明显侵犯周围器官，或已有远处转移，则通过手术获得根治已无可能，此时的手术以保持重要脏器功能和减少并发症发生为原则。如远处转移病灶较局限，可通过手术降低肿瘤负荷，并尝试外放疗；如已有广泛的远处转移，则仅在有明显气道压迫或颈部疼痛的情况下才考虑姑息手术甲状腺髓样癌的治疗放射治疗有局部高复发风险（镜下或肉眼残余甲状腺髓样癌、甲状腺外浸润或广泛性淋巴结转移）或有气道阻塞风险患者，行颈部和纵膈的辅助性外放射治疗。碘131治疗无意义。甲状腺髓样癌术后不是使用放射性碘治疗的指征，只有原发肿瘤和淋巴结转移为甲状腺髓样癌混合乳头状癌或滤泡状癌者，才可考虑使用放射性碘治疗。甲状腺髓样癌的治疗甲状腺髓样癌的治疗甲状腺髓样癌的治疗生物靶向治疗1.RET信号通路的靶向治疗。（适合RET基因突变病人）代表药物：凡德他尼（Vandetanib）2.抗血管生成靶向治疗代表药物：索拉非尼3.放射性核素靶向治疗用放射性核素标记的抗体或者抗体片段靶向作用于肿瘤部位。如抗-CEA放射免疫靶向治疗、放射性标记的生长抑素类似物。甲状腺髓样癌的治疗甲状腺髓样癌的治疗甲状腺髓样癌的治疗甲状腺髓样癌的治疗甲状腺髓样癌的治疗诊疗流程图