药理学课件 第19章 镇痛药

•概述•阿片生物碱类镇痛药•人工合成镇痛药•其他镇痛药课程内容：第十九章镇痛药(analgesics)概述•疼痛的特点：–疼痛(analgesia)是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应（常伴有情绪反应和运动反应），使机体免受伤害，但可引起生理功能的紊乱，甚至休克。–疼痛的部位和性质是诊断疾病的重要依据。对诊断未明的疼痛不宜首先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。中枢性镇痛药解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs）•阿片生物碱（吗啡可待因）•人工合成镇痛药（度冷丁）特点:作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉，镇痛作用强大；对其它感觉无影响，意识保持清醒；反复应用易于成瘾。又称为麻醉性镇痛药(narcoticoraddictiveanalgesics)。•急性（acute）•慢性（chronic）•缓解疼痛的药物：第一节阿片生物碱类镇痛药（opioidanalgesics）1.阿片及其阿片生物碱介绍2.存在阿片受体的证明3.阿片受体在体内的分布4.阿片受体的多型性、复杂性和第二信使5.阿片受体的天然底物—内源性阿片样物质6.阿片生物碱类镇痛药1.阿片及其阿片生物碱介绍•阿片（opium）在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和镇静。有“天赐良药”的美名。•阿片是罂粟科植物罂粟（Papaversomniferum）未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。如吗啡、可待因（菲类）和罂粟碱（异喹啉类，无镇痛作用，具有解痉、扩管作用）。•1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡(morphine)纯品。(Rawopium)(Opiumtincture)(Poppy)2.存在阿片受体的证明•吗啡类制剂生物活性强•构效关系及立体特异性严格•脑内微量局部注射镇痛效应明显•特异性拮抗剂纳洛酮所拮抗1971年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性的阿片结合。1973年三个不同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高比活性标记的阿片物质，各自证明了脑内存在立体专一性的阿片受体。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。1993年受体克隆成功。3.阿片受体在体内的分布•脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、中脑导水管周围灰质：感觉、痛觉传入、整合。•边缘系统、蓝斑核：情绪、精神活动。•中脑盖前核：缩瞳。•孤束核：镇咳、呼吸抑制、交感张力降低。•脑干极后区、孤束核、迷走神经背核：胃肠活动。4.阿片受体的多型性功能的复杂性阿片受体的亚型有五种：、、、和、亚型。、、又可分成多种亚亚型•受体与CNS疼痛密切相关，同时与成瘾性等主要不良反应、欣快感有关。所有的阿片类药物均是受体的激动剂，或部分激动剂•受体与脊髓水平的疼痛有关，与成瘾性无关•受体与精神因素有关与阿片受体相关的第二信使1./受体↑→K+-通道开放；Ca2+-通道阻滞，引起细胞超级化现象（hyperpolarization）。2.受体↑→Ca2+-通道阻滞。3.所有的阿片受体↑→细胞内cAMP↓。效应受体μδκ镇痛脊髓以上水平脊髓水平+*++++*+*呼吸抑制+—±缩瞳+++止咳+——镇静（欣快）+++（焦虑，烦燥不安）胃肠活动（抑制）+—±免疫抑制+——5.阿片受体的天然底物—内源性阿片样物质（endogenousopioids）•内啡肽（endorphins）•脑啡肽（enkephaline）•强啡肽（dynorphin）脑啡肽在CNS可能是神经递质或是神经调质（modular，即调节神经递质释放的物质[多为小分子蛋白质、多肽]或神经激素）。在体内起到内源性镇痛系统的调控，行为及情感，心血管及胃肠功能调控等。作用复杂，虽有镇痛作用，但不能用于临床。6.阿片生物碱类镇痛药吗啡（morphine）1）吗啡（morphine）【体内过程】–口服易吸收，首关效应灭活多，生物利用度低，临床上常用注射给药；–约有1/3的吗啡与血浆蛋白结合；少分布CNS，过胎盘屏障。–肝脏代谢，部分与经葡萄糖醛酸结合失活，另一部分为吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷，活性强于吗啡–肾排泄,乳汁分泌【药理作用及应用】吗啡具有镇痛、镇静、镇咳及抑制呼吸、缩瞳、催吐等作用。其镇痛作用具有高效性、选择性和立体结构特异性，符合与受体结合药物的特点。研究证实，吗啡可激动不同脑区阿片受体的不同亚型，呈现多种药理效应。–中枢神经系统•镇痛、镇静作用：镇痛作用强大，对各类疼痛都有效。表现为显著减轻或消除各种疼痛；消除因疼痛或其它因素引起的神经紧张、焦虑、烦躁及恐惧等情绪，且不影响意识和其它感觉。镇痛机理系药物激动脊髓胶质区、丘脑内侧、第三脑室、导水管周围灰质的阿片受体，形成突触前抑制，减少递质（包括P物质）释放，阻断神经冲动传递而发挥镇痛作用。1962年邹冈教授提出，丘脑内侧、第三脑室、导水管周围灰质的阿片受体与吗啡的镇痛有关，引起世界轰动。同时，韩济生教授对针刺镇痛与内源性吗啡物质的关系研究结果，使我国中医药的世界影响进一步扩大。•抑制咳嗽中枢产生镇咳作用：激动孤束核的阿片受体可抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，产生镇咳作用。•抑制呼吸：治疗剂量的吗啡可激动呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，并可抑制呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低，肺通气量减少。•其他CNS作用：缩瞳：吗啡可使瞳孔极度缩小（激动中脑盖前核的阿片受体）。妇女特敏感。催吐：引起恶心呕吐（刺激CTZ）。兴奋脊髓，膝反射增强。–心血管系统•可使外周血管扩张（与抑制血管中枢，促进组胺释放有关），临床上用于心源性哮喘及肺水肿。•升高颅内压（与呼吸抑制，CO2潴留，脑血管扩张有关），引起脑疝。–平滑肌•吗啡兴奋胃肠道平滑肌，提高小肠及大肠平滑肌张力甚至痉挛，使推进性蠕动减弱，肠内容物通过延缓，同时抑制消化液的分泌。临床上可用于治疗急、慢性腹泻。•兴奋胆道扩约肌，诱发胆道痉挛，提高胆囊内压而导致上腹不适甚至胆绞痛。•兴奋支气管平滑肌，诱发哮喘。兴奋膀胱括约肌，引起排尿困难。临床应用小结①各种急性锐痛、癌症剧痛、对心肌梗塞引起的剧痛，血压正常者可以用。②心源性哮喘：吗啡配合应用强心甙、吸氧等措施，可以迅速缓解症状。其机理是吗啡扩张外周血管，降低外周阻力；同时其镇静作用可消除患者的紧张恐惧情绪，从而减轻心脏负荷；降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使急促、浅表的呼吸得以缓解。③阿片酊等制剂可用于急、慢性消耗性腹泻。细菌感染者应同时应用抗生素。【不良反应及禁忌症】–应用剂量时，可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制及嗜睡等不良反应。–连续反复应用易产生耐受和成瘾。吗啡成瘾作用非常强，成瘾后，一旦停药，会出现戒断现象，危害极大。应按国家颁布的《麻醉药品管理条例》严格管理。–吗啡能通过胎盘或乳汁抑制胎儿或新生儿呼吸，同时能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程，故禁用于分娩止痛及哺乳妇女止痛。同时，支气管哮喘、肺心病患者，颅脑外伤及肝功能严重减退者亦禁用。急性中毒的症状与用药•表现：昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小、血压下降及紫绀。呼吸麻痹是致死的主因。•人工呼吸、给氧及静注纳洛酮（1次0.4-0.8mg）应用尼可刹米对抗呼吸抑制。吗啡（morphine）可待因（codeine,甲基吗啡）镇痛=1/5吗啡中枢镇咳药成瘾少第二节人工合成镇痛药（chemicallysynthesizeddrugs）【体内过程】脂溶性高，口服或注射给药均可吸收，吸收迅速、起效快、维持短。临床上常用注射给药。与血浆蛋白结合率为40%。主要在肝脏代谢。自肾排出。NCOOCH2CH3CH31.哌替啶（pethidine，度冷丁，dolantin）【药理作用及应用】1.中枢神经系统（与吗啡相似，较弱，持续时间短）：与吗啡相当，属于强效镇痛药。镇痛效价为吗啡的8-10倍；主要兴奋受体；部分出现欣快感；可成瘾（慢、同样严重）；抑制呼吸较弱；催吐（兴奋CTZ）；眩晕（可增加前庭器官的敏感性）。但镇咳作用弱，且维持时间短（或无镇咳作用）。2.平滑肌（类似吗啡，但较弱）：血管平滑肌：有扩张外周血管及脑血管的作用。胃肠平滑肌：影响与吗啡有所不同，不引起便秘，也无止泻作用。胆道平滑肌：引起痉挛，可提高胆内压，比吗啡弱；其他：不对抗催产素对子宫的兴奋作用，故不延缓产程。3.心血管系统：类似吗啡，但较弱。对心脏有正性频率、负性肌力作用（与吗啡不同）。【临床用途】（1）取代吗啡用于各种剧痛；可用于分娩止痛，但临产前2-4小时内不宜用，以防抑制新生儿呼吸；治疗胆绞痛时，需合用阿托品。（2）麻醉前给药（镇静、减少麻药用量）（3）人工冬眠（伍用氯丙嗪、异丙嗪）（4）心源性哮喘。（同吗啡，取代之）【不良反应】同吗啡，耐受性和成瘾性较吗啡弱，但也不应连续应用。第三节其他药物芬太尼（Fentanyl）镇痛作用较吗啡强80倍，用量小，作用迅速，维持时间短。可用于各种剧痛。与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。外科小手术时，与氟哌啶醇合用有安定镇痛作用。本药成瘾性较小。喷他佐辛（pentazocin，戊唑星，Talwin）主要激动κ、σ受体，但拮抗μ受体。成瘾性很小，在药政管理上已列入非麻醉品。其镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的1/2，口服后作用持续5小时以上。用于各种慢性剧痛。本药对心血管系统的影响与吗啡不同，大剂量引起血压升高，心率加快。美沙酮（methadone）药理作用性质与吗啡相同，作用持续时间明显长于吗啡。镇痛效价强度与吗啡相同。耐受性和成瘾性发生缓慢，停药后的戒断症状轻，因此广泛用于吗啡或海洛因成瘾者的脱毒治疗。曲马朵（tramadol）镇痛强度约是吗啡的1/10，广泛用于术后、创伤、癌症晚期引起的疼痛，也用于剧烈关节痛、神经痛、外科和产科手术引起的疼痛。长期或大剂量应用可成瘾，停药后戒断反应非常强烈，不亚于毒品，故不用于一般性疼痛。对吗啡戒断症状无效，不能作为阿片替代品用于脱毒治疗。除阿片受体外，疼痛的产生和镇痛机制还涉及多种受体和物质，如GABA受体、嘌呤与嘧啶受体、降钙素等罗通定（rotundine,左旋延胡索乙素）镇痛机制与阿片受体及前列腺素系统无直接关系，可能与阻断多巴胺受体及促进脑啡肽等有关。镇痛作用较哌替啶弱，对慢性持续性钝痛效果较好。主要用于胃肠、肝胆系统疾病引起的钝痛以及头痛、月经痛，用于分娩痛对产程及胎儿无不良影响。其还有安定、镇静及催眠作用，安全性较高，久用不成瘾。氟吡汀（flupirtine，科达得龙，katadolon）为嘧啶类衍生物，是新型中枢性镇痛药。选择性激活神经细胞的内向整流钾通道，间接抑制NMDA受体的激活，阻断痛觉信号传导，发挥镇痛作用。镇痛强度与喷他佐辛相等，久用未见成瘾性。临床用于外伤、烧伤、术后、癌症晚期疼痛治疗。齐考诺肽（ziconotide)人工合成的N型钙通道阻断药，是一种全新的强效镇痛药。最近，美国FDA批准鞘内注射用于治疗其他药物无效的疼痛。治疗谱窄可引起眼震颤和记忆丧失等副作用。纳洛酮（Naloxone）与纳曲酮（Naltrexone）本身无明显药理效应及毒性吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状吗啡急性中毒者，解救呼吸抑制及其它中枢抑制症状，使昏迷患者迅速复苏。研究阿片受体的重要工具药纳曲酮口服生物利用度较高，作用维持时间较长。阿片受体阻断药第四节镇痛药的应用原则与阿片受体阻断药癌症患者止痛的阶梯疗法①轻度疼痛患者给予阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬等解热镇痛抗炎药②中度疼痛患者选用可待因、曲马朵、罗通定；或可待因与解热镇痛抗炎药合用③剧烈疼痛患者使用吗啡、哌替啶、芬太尼、美沙酮等非麻醉性镇痛药是一类成瘾性小，未列入麻醉药品品种目录的药物，俗称非成瘾性镇痛药。包括：喷他佐辛、曲马朵、罗通定、奈福泮等。毒品与戒毒我国刑法规定，毒品是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因、以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的精神药品（巴比妥类、苯丙胺类等）和麻醉药品。广义毒品还包括毒品原植物和