治疗药物的监测与给药方案

1治疗药物监测TherapeuticDrugMornitoring2大多数药物在常用量时，一些患者得到有效治疗，一些未得到预期效果，有的却出现毒性反应，造成这一差异的原因是什么？3①个体差异。②药物剂型给药途径及生物利用度。③疾病状况。④合并用药引起的药物相互作用等。因此，只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。4在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无法从上述因素中找出是哪些在起作用。比如，病人服药后未出现预期的疗效，除了药物选择不当之外，还可能由下列原因造成：①剂量方案不合理，剂量偏小，给药间隔过大；②生物利用度低；③药物相互作用引起的酶诱导效应等。5治疗药物监测治疗药物监测（therapeuticdrugmornitoring，TDM），是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。因此，又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。6TDM的工作内容可以概括为：测定血液或其它体液中药物浓度，观察临床药效，必要时根据药代动力学原理调整给药方案，使药物治疗达到比较理想的程度，即使所监测药物在尽可能短的时间内达到最理想的药理效应，并使药物的毒性最低。7多年来，国内外已充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用:例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47％提高到74％。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44％，经TDM及给药方案调整后,中毒率控制在5％以下。81.对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。2.血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。TDM的基础—血药浓度检测3.药物的药理作用与血药浓度间的相关性比药理作用与总剂量间的相关性要好的多。保泰松的抗炎有效剂量在兔和人分别为300mg/kg、10mg/kg，相差达几十倍，但有效血药浓度都在10-20ug/ml之间。4.血药浓度与药物疗效和不良反应之间存在很好的相关性。苯妥英钠10~20μg／ml抗癫痫与抗心律失常的治疗作用20~30μg／ml出现眼球震颤30~40μg／ml运动失调40μg／ml出现精神失常11有效血药浓度范围(therapeuticrange)通常是指最低有效浓度(minimumeffectconcentration，MEC)与最低中毒浓度(minimumtoxicconcentration，MTC)之间的血药浓度范围。临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。有效血药浓度范围12121213有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。14比如，一般人的茶碱有效浓度范围是10～20μg／ml，而有的老年患者的有效浓度仅为4μg／ml，当其血浓度达到10.7μg／ml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。15是不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行ＴＤＭ？16治疗药物监测的指征不需TDM的情况:1.药物本身具有客观而简便的效应指标2.血药浓度不能预测药理作用强弱3.药物的有效血药浓度范围很大而不需要剂量的个体化17⑴治疗指数小，毒性反应强的药物;⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物；⑶具有非线形药代动力学特征的药物；⑷肝肾心功能不全在下列情况下，通常需要进行TDM:⑸依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性;以及原因不明的药效变化；⑹治疗作用与毒性反应难以区分;⑺合并用药；⑻当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。19（1）治疗指数低的药物治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用，故应进行治疗药物监测。如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药物常需根据药代动力学原理以及病人的治疗药物监测的具体结果，仔细设计和调整给药方案。20(2)同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物三环类抗抑郁药21(3)具有非线性动力学特征的药物这类药物在体内的消除能力有一定限度，即体内消除药物的能力易为药物用量所饱和。当出现饱和限速时，剂量稍有增加其血药浓度可超比例的增加，半衰期也随着剂量增加而延长，药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。22(4)肝、肾、心功能不全肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除变慢。肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减少。23心功能不全或衰竭的病人，心输出量减少，使肝、肾血流量减少致使药物（利多卡因等）消除变慢。在这些情况下常需通过测定血药浓度进而对剂量进行反馈调整。24⑸依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性;以及原因不明的药效变化；25（6）治疗作用与毒性反应难以区分地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。测定血浆药物浓度有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。26（7）合并用药合并用药常致药物相互作用而使药物的吸收、分布、生物转化和排泄发生改变，可通过测定血药浓度对剂量进行调整。例如奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓度增加2.5倍，应减少地高辛给药剂量以避免药物中毒。27长期合并使用肝药酶诱导剂或抑制剂时，导致药物代谢改变，亦可使血药浓度降低或升高。28目前临床常进行TDM及给药方案调整的药物作用类别药物强心苷类洋地黄毒苷、地高辛抗心律失常药普鲁卡因胺、利多卡因、奎尼丁、胺碘酮抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、酰胺咪嗪、扑米酮、乙琥胺、卡马西平三环类抗抑郁药阿米普林、去甲阿米普林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪抗躁狂药锂盐抗哮喘药茶碱氨基糖苷类抗生素庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、丁胺卡钠霉素链霉素其他抗生素氯霉素、万古霉素抗肿瘤药甲胺喋呤免疫抑制剂环孢素A抗风湿药水杨酸29决定是否进行TDM的原则病人是否使用了适用其病症的最佳药物？药效是否不易判断？血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？药物对于此类病症的有效范围是否很窄？药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？30TDM流程申请取样测定数据处理结果分析31常用样本血清(浆)为避免抗凝剂与药物之间可能发生的化学反应及对测定过程的干扰，通常以血清为检测标本；直接测定游离血药浓度。32确定采血时间需要考虑下述因素：1)单剂量给药时,根据药代动力学特点选择药物在平稳状态时取血.2)多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。3)用于设计给药方案时，必须按照各方法的不同要求采血。4)当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血。采血方法和注意事项33确定采血部位需要考虑下述因素外周静脉采血静注或静滴时，不宜在同一静脉取血肌肉或皮下注射时，尽量避免在注射部位回流静脉取血34注意事项：(1)准确记录病人服药时间及采血时间。(2)血样应立即送检测部门处理，以免放置过程出现分解。(3)采血试管不可随意代用。35唾液已知唾液药物浓度与血浆药物浓度比值较恒定的药物在唾液与血浆之间能较快达到分布平衡的药物本身或同时使用的药物应无抑制唾液分泌的作用36可用唾液作TDM的药物对已酰氨基酚、水杨酸类、苯妥英钠、苯巴比妥、茶碱、甲苯黄丁脲、锂盐等。37注意事项在自然分泌下收集标本采集后立即测PH值若为口服药物，不易在服药后短期取样口腔有炎症时，不易用唾液作标本38尿治疗泌尿道感染的药物，可产生肾小管损害的药物，检测尿药浓度有重要意义。39其他体液脑脊液—取样困难，不易推广靶组织或体液药物浓度—极少应用40TDM中测定什么?原形药物的测定游离药物的测定活性代谢物的测定对映体的监测41原形药物的测定目前TDM主要是测定样本中原形药物的浓度，血清、血浆是最常用的标本。42游离药物的测定游离药物是未与血浆蛋白结合的药物。43活性代谢物的测定活性代谢产物浓度较高、活性较强或肾功能障碍时，必要时测定活性代谢产物的浓度。扑米酮在体内转化为苯巴比妥与苯乙基二酰胺，临床测定苯巴比妥浓度更有意义。44目前可监测的活性代谢物有胺碘酮及N-脱乙基胺碘酮、奎尼丁及3-羟基奎尼丁、扑米酮及苯巴比妥、普鲁卡因胺及NAPA，普萘洛尔及4-羟基普萘洛尔等。45对映体的监测药物对映体是指分子结构中一个或一个以上手性因素的化合物，手性药物中对映体间药效学差异非常复杂。某些药物监测对映体浓度更有效。46免疫法色谱法光谱法血药浓度测定方法47常用的有荧光偏振免疫分析法（FPIA），酶多种免疫分析法（EMIT），酶联免疫吸附分析法（ELISA），荧光免疫分析法（FIA），放射免疫法（RIA）等。基本原理：标记的药物通过与样品中待测药物的竞争形成的标记抗原－抗体结合物的量与待测药物量负相关。免疫学方法48这些方法近年来发展很快，尤其是商品化的自动化仪器的发展以及各种药物浓度测定免疫试剂盒的问世，大大方便了治疗药物监测工作。一般说来，目前常规监测的药物品种均可用免疫学方法进行快速、准确的测定。49主要包括气相色谱和高效液相色谱（HPLC），其中HPLC几乎可测定常规监测药物中除了地高辛、锂以外的所有药物，而且干扰小，还可以测定代谢物。另外，高效毛细管电泳仪用于手性药物的浓度监测。缺点:样品处理复杂,耗时较长,当急需结果时不适用。色谱法50光谱法紫外分光光度法、荧光分光光度法优点：设备简单、价廉缺点：操作繁琐、灵敏度低、专一性差，易受血液等生物体液中其他组分的干扰给药剂量较大，血药浓度较高的药物51药物治疗浓度范围潜在中毒浓度范围药动学参数影响药动学、药效学的病理生理因素测定结果的准确性等TDM结果解释的内容52几种比较结果的参考处理意见实测血药浓度临床效果参数与文献比较处理意见在有效范围内有效一致给药方案合适，不需修改有效范围不佳不一致给药方案不合适，需修改，然后再监测有效范围有效不一致给药方案合适，待病情有变化时再监测有效范围无效不一致根据新参数修改给药方案，然后再监测在有效范围内无效不一致根据新参数修改给药方案，慎重地提高血药水平，密切观察临床情况53给药方案设计及调整临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。设计或调整给药方案，首先必须明确两点：(1)目标血药浓度范围(2)药代动力学参数的确定54给药方案的设计维持量和负荷量反复用药时，在体内药物积蓄达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄入量既为维持量(DM)。负荷量(DL)是首次剂量加大，然后再给予维持量，使稳态浓度提前产生。负荷量为维持量与给药间隔末体内残留量之和。551.半衰期短的（6h）的药物，要维持治疗水平，对于治疗指数低的药物，如肝素等，为减少血药浓度波动，最好静滴；对于治疗指数大的药物，如青霉素，为了给药方便，可采用大剂量长间隔方法，初始剂量等于维持量。给药方案562.半衰期中等（6～12h）的药物，主要考虑的是治疗指数和给药是否方便。治疗指数高的药物，给药间隔通常与半衰期相当，负荷剂量大约为维持剂量的2倍；治疗指数低的药物，则要求加大给药频率并减少维持剂量，以减少给药间隔期间的血药浓度波动。573.半衰期长（24h）的药物，一般每天给药一次，给药间隔小于半衰期，初始剂量高于维持剂量的2倍。58利用血药浓度调整给药方案稳态一点法