治疗药物监测

TherapeuticDrugMonitoring20世纪70年代发展起来的一项临床药学专业技术。它以药物代谢动力学、药效学理论为基础，应用现代分析技术，测定体液药物浓度，研究药物浓度与疗效和毒性之间的关系，为临床设计和调整给药方案，实现给药方案个体化提供依据。本章共分为3节治疗药物监测的药物代谢动力学基础治疗药物监测的应用原则治疗药物监测与临床用药治疗药物监测的前提是血药浓度与药理作用之间存在确定的相关性。当血药浓度无法预测药效强度时，测定血药浓度便毫无意义。在某种程度上，药物疗效才是临床药物治疗所关注的真正内容。因此，在开展某个TDM项目之前，首先应对其血药浓度-药效之间的相关性和影响因素进行分析探讨，才能做出进一步的决定。以剂量指导药物治疗方案的制定存在很大的不确定性，会受到诸多因素的影响。TDM技术的出现，使得按照血药浓度设计和调整给药方案成为可能，从而增加了药物治疗的安全有效性。大多数的药物，药理效应的强弱和持续时间，取决于活性药物在受体部位的浓度维持。但是要直接测定受体部位的药物浓度，样本的采集难度大，不具备临床可行性。由于血药浓度与细胞外液及细胞内药物浓度之间存在的可逆平衡，一般来说可通过测定血药浓度来间接反映药物在受体部位的浓度。个体差异、生理病理等因素作用于药物的体内过程，对于量效关系和浓效关系都有着或大或小的影响。例如药物制剂方面的差异，以及不同个体间对药物吸收、分布、消除的差异，都会造成相同剂量给予人体后出现不同的血药浓度模式，最终影响到剂量-效应的相关性。血药浓度和药理效应之间存在的相关性，并不意味着简单的比例关系，由于多种因素的影响，两者之间的关系往往呈现出一定的复杂特性。临床用药时，必须对血药浓度和效应的相关模型进行了解，加以考虑，才能制定出正确的给药方案。对于多剂量给药，在达到稳态的情况下，血液中药物浓度与作用部位浓度达平衡状态，这时可用纯粹的药效学模型来描述血药浓度-药效关系，包括线性模型对数线性模型Emax模型或S形Emax模型描述的是体外药理试验所观察到的经典的浓度-效应关系，可由药物受体相互作用理论推出，符合大多数药物的情况。在20%-80%最大效应范围内，效应强度和血药浓度的对数呈现近似的线性关系。此时，可以通过监测血药浓度的经时变化来预测药理效应的变化规律。对于对数线性模型无法对最大药理效应做出预测，随着血药浓度不断升高，药理效应的增加趋势逐渐减小，最终趋向于一个恒定的最大值，这种变化是非线性的，可用S形Emax模型来描述，更精确的拟合药效随血药浓度的变化，对于最大药理效应的预测，有效血药浓度范围及药理效应变化幅度等分析具有较大的指导意义。药理效应和血药浓度之间的关系无法用上述曲线来拟合，而是存在一定的滞后现象。目前在单剂量给药的情况下，药理效应滞后于血药浓度最为常见。药物从中央室向处于外周室的效应部位分布需要一定的平衡时间效应部位处于血管分布较少、血流慢、流量小的周边室，药物进入作用部位的速度很慢，就需要经过一定的时间，体内浓度才能逐步趋向平衡。这种情况下，就会出现药理效应滞后于药物浓度的现象。例如地高辛的作用部位在心肌，向心肌的分布一般需要6小时左右才能达到平衡。药物的间接作用药物达到效应部位很快，但是起效慢，这时由于药物要通过间接作用于某一活性介质而起效，这种过程需要一定的时间，所以血药浓度的变化和药理效应的变化在时间上就可能不一致。在治疗过程中，各种可知或不可知的因素影响着血药浓度变化，在进行监测时，必须充分掌握患者的生理、病理、用药情况等各种资料，仔细分析每种因素对血药浓度的影响，才能对TDM的数据结果作出正确解释。影响血药浓度的因素有很多，主要来自机体、药物和外部环境三个方面。剂型和工艺不同的剂型、给药途径、生产工艺或处方构成，可能导致药物的生物利用度产生较大的差异，使得血药浓度发生改变。药物相互作用联合用药可以提高疗效，降低毒副作用，是临床药物治疗经常采用的方式。但是合并用药可能会产生药物代谢动力学的相互作用，使药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程受到影响。这是在临床监测过程中对血药浓度影响最复杂的因素，应在TDM中引起重视。生理不同年龄，特别是新生儿和老人对药物的处置往往与成年人有区别。性别的差异对药物动力学在某种程度上也有影响。女性在妊娠、分娩和哺乳期对某些药物反应具有一定的特殊性。病理各种疾病状态都可能对药物的动力学特征产生影响，其中影响较大的包括：肝脏疾患、肾功能损伤、心脏疾病、甲状腺疾病及胃肠道功能失常等。遗传生活习惯遗传多态性（polymorphis）对血药浓度的影响已日益引人注意，它涉及到药物体内过程的各个环节，包括与药物转运有关的蛋白、药物作用的受体以及药物代谢酶系等。生活习惯吸烟、饮食等对血药浓度的影响也很大。研究表明烟草中含有的多环芳烃化合物及尼古丁能诱导肝脏P450酶，使其活性增高，加快药物的代谢速度。各种生活习惯对药物动力学过程的影响还有待进一步的研究。污染工作环境中长期接触一些化学物质会对药物体内过程产生影响。例如铅中毒可抑制肝药酶活性，减慢药物的代谢。生理节律与药物转运有关的许多生理功能，如心排出量、肝肾血流量、各种体液的分泌速度计pH、胃肠运动等都存在着近日节律或其他周期的生理节律，这就使许多药物的一种或几种药物代谢动力学参数随之呈现出相应的节律性，从而影响血药浓度的变化模式。只有正确的TDM工作才可以为临床提供客观的、有价值的信息，这有赖于原则性的、指导性的TDM工作规程的建立。遵循这些基本原则进行操作，才能真正使患者从药物治疗效果和经济上获益。包括对监测药物品种、样本种类、取样时间、测定方法等各个方面做出的规定。TDM的临床指证常规监测品种血药浓度监测具有重要的临床价值，但它并不适用于所有的药物，一般来说，临床需要进行血药浓度监测的药物应该符合以下的基本条件：血药浓度与药理效应具有明确的量效关系。临床上缺乏及时的、易观察的、可量化的疗效指标。具体的临床指证因药而异，主要有以下几种情形：1.治疗指数低的药物治疗指数(therapeuticindex)是衡量药物安全性的指标，常用半数致死量和半数有效量的比值来表示。治疗指数低的药物就是血药浓度安全范围窄，毒性反应强的药物，如强心苷类、氨基糖苷类抗生素、抗癫痫药等。2.在治疗浓度范围内存在非线性药物代谢动力学特征的药物某些药物当血药浓度达到一定水平后，出现饱和限速，剂量的少量增加就可以导致血药浓度不成比例的大幅度增加，半衰期显著延长，易使药物在体内蓄积，产生毒副作用。如苯妥英钠、茶碱等。3.血药浓度个体差异大的药物，如地高辛、他克莫司等。4.患者的某种病理状况（如肝肾功能损伤、蛋白水平降低等）导致体内过程发生显著改变的药物。5.需要长期使用的药物长期服药的患者可能会引发顺应性的问题，由于各种生理、病理因素的改变使血药浓度受到影响，可能需要通过血药浓度监测重新调整剂量；有些药物长期使用可能会出现耐药性形成或者代谢酶活性改变的情况。6.合并用药产生相互作用导致药物代谢动力学特征改变。7.怀疑药物中毒尤其是药物中毒症状与剂量不足症状类似，临床难以区别的情况。如地高辛可以用于室上性心律失常，但是也具有引发室性心律失常的毒性反应。药物应用于人体后，血药浓度按照一定的规律随时间而变化，这是一个动态过程。取样时间正确与否对血药浓度测定结果的解释、给药方案的设计和调整都有着重大影响。在TDM工作中必须重视取样时间的问题，如果随意确定采样时间，则获取的相关信息是毫无临床价值的。取样时间是由许多因素决定的，在取样前必须充分掌握相关的临床资料，通过仔细地分析后，再做决定。根据临床需要确定取样时间药物特征给药途径、剂型等影响根据临床需要确定取样时间首先要弄清为什么要测定血药浓度。如果是怀疑药物中毒，应测定中毒时相关的血药浓度，一般为峰浓度。如果要根据血药浓度判断药物的治疗效果，通常需要在多计量给药后的平稳状态，即药物的吸收相、分布相结束后取血。药物特征取样时间的选择还应顾及具体药物的特征。对于半衰期较短或不良反应严重的药物，为避免毒性反应的发生，最好同时考察谷浓度和峰浓度。很多药物的毒性反应和峰浓度相关性较好，但是也有例外。如氨基糖苷类抗生素表现为峰浓度依赖性的杀菌活性，但同时在治疗中和治疗后易呈现谷浓度依赖性的可逆肾脏毒性和通常不可逆耳毒性，在确定该类药物的TDM取样时间时，应对此加以考虑。给药途径、剂型等影响不同给药途径，如静脉、肌肉、口服由于药物吸收过程不同，可直接影响血中药物浓度的达峰时间，如果需要测定药物的峰浓度，则必须对这些因素加以考虑。总浓度游离药物浓度活性代谢物浓度对映体浓度其他体液中的药物浓度总浓度目前在临床上绝大多数的TDM测定的是药物的总浓度，即游离药物浓度与蛋白结合的药物浓度的总和。药物进入血液循环后，只有游离药物可以通过细胞膜而发挥药理作用。在一般情况下，药物在有效血药浓度范围内的血浆蛋白结合率是比较恒定的，所以总浓度水平基本上可以反映游离药物浓度，不会影响血药浓度和药理效应的相关性。游离药物浓度在一些特殊情况下，药物的总浓度无法正确反映游离药物水平，这时需要测定游离药物浓度：疾病改变了药物的血浆蛋白结合率如尿毒症、氮质血症、低蛋白血症有些药物的血浆蛋白结合率具有明显的个体差异。高血浆蛋白结合率的药物，其蛋白结合呈现明显的浓度依赖性，可导致非线性药物代谢动力学。游离药物浓度的测定方法有：平衡透析法、超律法、超速离心法及凝胶过滤法。活性代谢物浓度一般情况下，由于活性代谢产物的体内浓度很低，不会对药物作用产生较大影响。然而当活性代谢产物浓度较高、活性较强或由于某种原因在体内蓄积时，就有可能改变药理效应的强度或性质，导致血药浓度与药理效应之间的不平行现象。这时应该同时测定原药和代谢产物的浓度。对映体浓度某些药物分子中因含有不对称碳原子而构成手性中心，即手性药物，有左旋体和右旋体之分。因其空间立体结构不同，对映体在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程具有立体选择性，表现在：对于需要载体转运的药物，对映体的口服吸收可能存在差别。药物分布的立体选择性主要是由对映体的血浆蛋白结合率不同造成的。代谢中的立体选择性包括：底物立体选择性、产物立体选择性、底物-产物立体选择性和首关效应的立体选择性等。药物的肾脏排泄立体选择性主要表现在肾小管分泌、主动转运和肾代谢，或者这些过程的综合。其他体液中的药物浓度测定血药浓度的方法往往也适用于测定其他体液中药物浓度，如尿液、唾液、脑脊液药物浓度等，但是由于标本采集的难度和浓度-药效相关性问题，一般不作为临床常规领域。治疗药物监测是在比较复杂的体系和条件下进行的，测定结果的准确性、可靠性受到多种因素的影响，有必要对测定方法是否稳定、可靠及在应用过程中是否有变化进行考察。严格规范的质量控制可以有效发现变异，减少误差，保证结果的精密、准确。包括室内质控和室间质控。室内质控是指在长期连续的评价和监督，以达到使分析结果在实验室内部保持最小偏差。它包括研究和控制所有可能影响测定结果准确性、精密性的各方面因素的全过程。1.质控样品的制备：在空白血清中加入一定量的需要进行质控的药物，按照高、中、低浓度配置成若干个质控样本。浓度的选择可以在常规测定标准曲线的线性范围内分段确定，也可将中浓度选在在有效治疗范围内，高、低浓度分别高于或低于有效治疗浓度。2.空图的制备：以测定浓度为纵坐标，测定日期为横坐标。在纵坐标轴上找出质控样本的标定浓度值，过该点作平行于横轴的直线，称为靶值线；再过质控浓度的10%、15%四个点作平行于横轴的直线，分别称为上、下警戒线和上、下失控线。在空图下方应标注测定品种、测定方法、测定人等相关项目。3.质控图的制作：将质控样品盒常规监测样品一同测定，将质控样品测定浓度值和测定日期标在图上，将每次测定的结果用直线相互连接后就得到质控图。4.质控图的分析：单次测定的结果可以判断本次结果是否在允许的误差范围内。如果质控测定值在警戒线之内