治疗药物监测与给药方案

1第四章治疗药物监测与给药方案第一节治疗药物监测第二节给药方案2第一节治疗药物监测TherapeuticDrugMonitoring3本节内容一、治疗药物监测的临床意义二、血药浓度与药效的关系三、治疗药物监测的指征四、治疗药物监测应注意的几个问题五、血药浓度测定的方法4治疗药物监测（TDM)是近20年来在临床药理学和治疗学领域内兴起的一门新的边缘学科。它是在药代动力学原理指导下，应用先进的分析技术，通过测定血液或其它体液中的药物浓度，从而用于指导临床合理用药，达到提高疗效，避免或减少不良反应的目的。5同时，它也为药物过量中毒的诊断以及病人是否遵医嘱用药提供重要依据。近年来，国外又将治疗药物监测称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmonitoring,CPM）。6一、治疗药物监测的临床意义（一）个体化给药人体对药物的反应存在着相当大的个体差异，在使用教科书或药品说明书推荐的平均剂量后，并非所有病人都能得到有效的治疗，对有些病人无效，而对另一些病人则可能出现了毒性反应。7显然，不同的病人对剂量的需求是不同的。例如，氢氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血压药的每日剂量在不同病人相差4～50倍。8由于对药物反应的个体差异，治疗用药必须遵循“个体化”原则，即所用剂量必须因人而异。只有针对不同病人的具体情况制定出给药方案，才能使药物治疗安全有效。9大量的临床实践证明，开展治疗药物监测和实行个体化给药方案从而摆脱经验式治疗后，使合理用药水平有了显著提高。通过治疗药物监测和个体化给药，使癫痫发作的控制率从47%提高到74%。10在开展治疗药物监测前，老年心衰病人地高辛的中毒率可高达44%，经治疗药物监测及给药方案调整后，地高辛的中毒率可控制在5%以下。11（二）药物过量中毒的诊断测定血浆药物浓度可为药物过量中毒的诊断与治疗提供重要依据，特别是对一些只靠临床观察不易确诊的病例更是必要。12例如扑热息痛的氧化代谢的中间产物有肝毒性，可致急性肝坏死甚至死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可减轻其肝脏的毒性，但服用中毒剂量的扑热息痛的初期中毒症状并不明显，一般在用药三天后才出现，此时已延误了治疗机会，进行血药浓度测定可达到早期诊断与治疗的目的。13（三）判断病人用药的依从性所谓依从性是指病人是否遵医嘱用药。在临床上有时药物治疗效果差并非由于治疗方案不当所致，而是由于病人未按医嘱用药。据文献报道，国外有50%以上的病人未按医嘱用药，表现为非依从性，从而导致治疗失败。14通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。15二、血药浓度与药效的关系一般来说，受体部位的药物浓度与其药物效呈正相关，而且受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系。药物须以一定速度和足够浓度达到作用部位（受体部位）才能产生其治疗作用。16但因目前科技水平的限制，受体部位的药物浓度难以直接测定。对多数药物来说，受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系，作用强度与血药浓度的关系比作用强度与剂量之间的关系密切得多。早在20世纪40年代Brodie就发现了这一重要现象。17不同种属的动物在相同的血药浓度时可产生极为相似的药理作用。按100mg/kg同样剂量的环己巴比妥给予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转化速率不同而使其睡眠时间相差4～7倍，而三种动物在转醒时的血药浓度均在60g/ml左右。18有些药物虽然有效剂量种属差异很大，但有效血药浓度非常相近。例如，保泰松抗炎作用的剂量在兔和人相差几十倍，但其有效血药浓度都在100～150g/ml之间。19苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效血药浓度为10～20g/ml。当血药浓度增至20～30g/ml时出现眼球震颤，至30～40g/ml时出现运动失调，超过40g/ml可出现精神异常。地高辛的血浓度在1～2ng/ml时出现强心作用，当其血药浓度在3ng/ml时可出现中毒症状。20多数药物的血药浓度与药物效应之间存在着良好的相关性。实际上，这也是实施治疗药物监测的基础。通过治疗药物监测可了解所用剂量的治疗水平，从而指导临床对用药剂量进行反馈调整，使血药浓度处在有效范围之内，以避免药物中毒或治疗无效。21根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围图4-1血浆药物浓度与药效的关系治疗范围中毒范围无效范围C最大耐受浓度最小有效浓度22治疗范围——又称有效血药浓度范围，是指最小有效浓度（minimumeffectconcentration,MEC）与最大耐受浓度（maximumtoleratedconcentration,MTC）之间的范围。23临床上常将治疗范围内的血药浓度值作为个体化给药的目标值。就多数人来说，血药浓度在治疗范围之内，药物显效而无毒。低于其下限，疗效不佳；高于其上限，常致毒性反应。24三、治疗药物监测的指征在临床上并非所有药物都需进行治疗药物监测。当药物本身具有快速而简便的效应指标时就可不必进行血药浓度测定。例如，抗高血压药，血压值是快速而简便的药效指标，测定血压下降的程度，就可知道药物作用强弱并能对剂量进行调整。25同样，利尿药（以体重为药效指标）、口服抗凝血药（以凝血酶原时间为药效指标）或降血糖药（以血糖为药效指标）等都不需要进行治疗药物监测。对于毒性小且有效治疗浓度范围很大的药物，亦无需进行血药浓度测定。26下列情况可进行治疗药物监测：（一）治疗指数低的药物（二）具有非线性动力学特征的药物（三）治疗作用与毒性反应难以区分（四）肝肾心功能不全（五）合并用药27（一）治疗指数低的药物治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用，故应进行治疗药物监测。28如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药物常需根据药代动力学原理以及病人的治疗药物监测的具体结果，仔细设计和调整给药方案。29（二）具有非线性动力学特征的药物这类药物在体内的消除能力有一定限度，即体内消除药物的能力易为药物用量所饱和。当出现饱和限速时，剂量稍有增加其血药浓度可超比例的增加，半衰期也随着剂量增加而延长，药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。30（三）治疗作用与毒性反应难以区分地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。测定血浆药物浓度有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。31据文献报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度测定发现一人血药浓度为2.9ng/ml，已达到中毒浓度；另一人的血药浓度仅为0.7ng/ml，低于有效血浓度。前一个病人减量，避免了毒性进一步加剧，后一个病人增加剂量，心室律得以控制。32（四）肝、肾、心功能不全肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除变慢，血浆中药物结合蛋白减少。肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减少。33心功能不全或衰竭的病人，心输出量减少，使肝、肾血流量减少致使药物（利多卡因等）消除变慢。在这些情况下常需通过测定血药浓度进而对剂量进行反馈调整。34（五）合并用药合并用药常致药物相互作用而使药物的吸收、分布、生物转化和排泄发生改变，可通过测定血药浓度对剂量进行调整。例如奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓度增加2.5倍，应减少地高辛给药剂量以避免药物中毒。35长期合并使用肝药酶诱导剂或抑制剂时，导致药物代谢改变，亦可使血药浓度降低或升高。36有关治疗药物监测的具体药物品种，常随实验室条件和医院性质的不同而异。表4-2为目前在临床上常进行监测的药物。37类别药物抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、扑米酮、乙琥胺、卡马西平三环类抗抑郁药阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪抗躁狂药碳酸锂解热镇痛抗风湿药水杨酸38强心苷类地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、胺碘酮治疗哮喘药茶碱抗生素类庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、链霉素、氯霉素、万古霉素免疫抑制药环孢素抗肿瘤药甲氨蝶呤39四、治疗药物监测应注意的几个问题（一）影响血药浓度与药效关系的因素（二）血药浓度测定方法的建立和验证（三）采血的时间与方法40（一）影响血药浓度与药效关系的因素治疗药物监测中的理论基础是血药浓度与药效直接相关。但应指出，许多因素如活性代谢物、手性药物对映体、效应器官对药物的反应性等均可影响血药浓度与药效之间的相关性。由于有上述复杂因素的存在，对测得的血药浓度结果作解释时必须慎重。411.活性代谢物许多药物在体内可形成具有药理活性的代谢物，前体药物则主要通过这种体内活化的方式产生药理作用。除前体药物外，一般情况下由于活性代谢物浓度低时显得并不重要，然而当活性代谢物浓度高、活性较强或肝肾功能障碍时，对活性代谢物的存在应给予足够的重视。42例如，普鲁卡因胺的体内活性代谢物乙酰普鲁卡因胺（NAPA）半衰期较长，且主要通过肾脏排泄。在普鲁卡因胺给药2天以上，NAPA可在血浆蓄积，肾功衰竭病人NAPA严重蓄积可达原形药数倍以上，此时即使普鲁卡因胺血浆浓度低于有效浓度，仍可产生明显的抗心律失常作用。43在上述情况下仅测原形药的浓度显然不能反映真实情况，应该测定活性代谢物的血浆浓度。44目前可监测活性代谢物的有：胺碘酮及N-脱乙基胺碘酮、奎尼丁及3-羟基奎尼丁、扑米酮及苯巴比妥、普鲁卡因胺及NAPA，普萘洛尔及4-羟基普萘洛尔等。452.手性药物对映体同一手性药物的不同对映体具有不同的药理活性和不同的药代动力学特征。从立体化学角度看，目前临床上应用的手性药物消旋体实际上不是单一物质，而是左旋体与右旋体各半的混合物，如果对各个对映体不能分别加以监测，将对测定结果的分析产生误差。46例如，环己巴比妥的S型对映体有药理活性，但其清除率仅为非活性对映体（R型环己巴比妥）的1/3。故S型环己巴比妥具有较高的血药浓度且半衰期较长。在临床上当给予消旋体R，S-环己巴比妥后，该消旋体的血药浓度低于有活性的S型对映体，故测定消旋体的血浆浓度不能反映活性部分的血药浓度与效应之间的相关性。47表4-3及表4-4列举了不同对映体药效及总体清除率的一些手性药物。48表4-3对映体的药效药物（－）（+）氯胺酮引起CNS兴奋麻醉作用强喷他佐辛较强的止痛与呼吸抑制作用引起主观焦虑感觉戊巴比妥镇静作用强引起CNS兴奋普萘洛尔-阻断作用强-阻断作用弱维拉帕米对房室传导起负性传导作用心血管作用弱49表4-4对映体的总体清除率（ml/min）药物（+）（－）快清/慢清醋硝香豆素3549614.0维拉帕米80014001.8华法林781261.6苯巴比妥40321.3普萘洛尔120010001.250目前，分别测定不同对映体的血药浓度尚有许多困难，但随着分析测定技术的发展，使在治疗药物监测中能够实现这一目的，这对指导临床合理用药是很有益处的。513.注意靶器官对药物的反应性的影响在评价血药浓度时必须重视靶器官（效应器官）对药物反应性的影响。疾病的病理过程或某些治疗措施能够改变靶器官对药物的反应性。这时，即使血药浓度相同，也能可引起不同的药理效应。52例如低血钾、高血钙、甲状腺功能低下以及心肌缺血等因素均能增强心肌对地高辛的敏感性。此时，地高辛的血浆浓度虽在治疗范围之内也可出现毒性反应。53特殊病人群体如在老年、儿童，靶器官对药物的反应性也可发生改变，这种改变与药代动力学改变无关。54例如，老年人往往对中枢抑制药的敏感性增强，结果使得该类药物的安全范围变得更窄。相反，老年人对-肾上腺素受体激动剂及阻断剂的反应性降低，这可能与老年人-受体数目减少有关。55此外，许多药物在反复应用时可产生耐受性，即使血药浓度在相同范围内也可出现不同的药理效应。564.血药浓度与药效无关或很少相关的情况血药浓度与药效无关主要指那些与受体呈不可逆性结合