注射剂 药用辅料

注射剂增溶性药用辅料研究现代中药制剂教育部重点实验室成都中医药大学解放军302医院,全军中药研究所北京中医药大学中国医学科学院药用植物研究所目录一、研究成果汇报二、关键性问题探讨吐温80(聚山梨酯80)的现状老的产品、新的问题规格单一、质量混乱国际应用，不同的标准注射常用，不良反应常出增溶机理清楚，异常反应不明优化空间巨大有关中药注射剂用吐温80的质疑的分析从吐温80角度解释注射剂不良反应吐温质量标准不“标准”应用范围不明确使用不合理杂质含量高于限度导致不良反应非长链刚性分子工艺条件使用量目前存在问题吐温80使用情况各产品中吐温80的使用途径及用量口腔清洁剂口腔用(吸入)乳膏剂皮肤外用化妆品干粉复合调味料≤4g‰卫生部公告2006年第12号复合调味酱≤5‰牛乳≤15‰《食品添加剂使用卫生标准》(GB2760-1996)雪糕、冰淇淋≤1‰掼奶油0.1%北京市海淀会友精细化工厂黄油1%经口入消化道食品乳膏剂2%皮肤外用注射液50～500mg/日静脉注射注射液4～128mg/日肌肉注射各中药制剂药品标准统计计算而得口服液0.5%～5%口服医药资料来源产品类型用量范围使用途径领域吐温80在中药注射剂中的品种及用量中药注射剂中难溶成分分类与增溶/5-7/五味子素生脉注射液/6.8-7.5/黄芩苷清开灵注射液/6-7/黄芩苷银黄注射液加水法5-70.8%冰片醒脑静注射液加剂法5-70.2%补骨脂素补骨脂注射液加剂法6-7.51%柚皮素健骨注射液短链结构加剂法5-70.3%阿魏酸当归寄生注射液加剂法5-7适量阿魏酸复方当归注射液加剂法5-70.8%甲基正壬酮鱼金注射液加剂法4-60.5%甲基正壬酮鱼腥草注射液加剂法5-70.5%橙花叔醇香丹注射液长链结构添加方式pH值聚山梨酯80用量（g/ml）难溶成分代表品种难溶成分结构分类吐温80生产情况调研(16家企业)无一般化学品运输，贮存于通风、干燥处200kg镀锌桶中国药典2005版日用化工/邢台蓝星助剂厂13两年一般难燃油类贮运50kg200kg塑料桶或铁桶/日用化工/淄博海杰化工有限公司11无一般化学品运输、遮光、密封保存50kg200kg塑料桶或内喷塑铁桶中国药典2000版药用辅料/北京佳福晨康药用辅料有限公司9无无100g10kg塑料瓶/塑料桶/日用化工/广州汇科精细化工有限公司8无一般化学品运输、遮光、密封保存50kg200kg塑料桶或内喷塑铁桶中国药典2005版药用辅料京卫药准字F20060263北京市海淀会友精细化工厂7无一般难燃油品类贮存20kg200kg塑料桶中国药典2005版日用化工国药准字H21021050大连旅顺化工厂6两年通风阴凉处保存20kg200kg塑料桶中国药典2005版日用化工苏卫药准字(2001)第423201号南京威尔化工有限公司5无遮光、阴凉干燥处密封保存500g2kg25kg200kg玻璃瓶/塑料瓶/塑料桶/中国药典2000版/美国药典24版日用化工沪卫药准字(1995)186001号上海申宇医药化工有限公司4无无500g25kg塑料瓶/塑料桶中国药典2005版药用辅料苏卫药准字(1992)第295601号江苏晨牌药业有限公司3两年无500g25kg塑料瓶/塑料桶/铝桶中国药典2005版日用化工浙卫药准字(1996)第184102号温州清明化工有限公司2无无500g25kg100kg塑料瓶/塑料桶中国药典2000版日用化工浙卫药准字(1996)第1810101号浙江龙游聚兴粮油医药化工有限公司1有效期贮运规格包装执行标准企业类型批准号生产企业序号总体来说，虽然绝大多数生产企业的吐温80符合中国药典规定，但是在包装、规格、贮运条件及有效期方面还存在不规范、不统一等问题。其他增溶性药用辅料泊洛沙姆188，聚氧乙烯（35）氢化蓖麻油，聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油，聚乙二醇12羟基硬脂酸酯（SolutolHS15）丙二醇，聚乙二醇300，聚乙二醇400葡甲胺羟丙基-β-环糊精胶束增溶潜溶助溶包合增溶吐温80的物理性质研究不同厂家吐温80颜色对比情况从左到右，由浅至深吐温80的物理性质研究3.525.946.929.3310.5610.6211.9413.3718.1902468101214161820水样7样2样5样6样8样4样1样3不同生产厂家的吐温80电导率（μs/cm）25℃下，0.5%（W/V）的各厂家样品水溶液的电导率不同厂家吐温80水溶液的电导率存在显著差异性。33.5633.5833.7133.8734.1734.3134.5534.5631323334353637样3样6样2样7样8样1样4样5不同生产厂家的吐温80表面张力（mN/m）25℃下，各厂家样品的表面张力吐温80的物理性质研究不同厂家吐温80表面张力存在一定差异性。25℃下，各厂家样品的粘度4664895005235275605645700100200300400500600样3样2样7样1样5样8样6样4不同生产厂家的吐温80粘度（mPa.s）吐温80的物理性质研究不同厂家吐温80粘度存在一定差异性。吐温80含量测定（1）国内外不同生产厂家吐温80含量测定，得出所含脂肪酸种类和含量也差异较大。（2）同一生产厂家不同批次吐温80含量测定，得出所含脂肪酸种类几乎相同，脂肪酸含量几乎相同，只有个别含量有差异。（3）吐温80在注射液中的含量测定，应设置空白对照以进一步分析测定值与真实值不符合的原因。1控制原料油酸的纯度为了保证产物的纯度，我们有必要控制油酸的纯度。为此，我们科研协作厂家已将油酸纯度提高到90%进行投料。2控制油酸反应比例来控制酯化度。目前协作厂家粘度控制在360-450mPa.s(25℃)。3控制反应温度防止焦化炭化。目前协作厂家产品也近无色。吐温80生产工艺改良吐温80质量标准起草质量标准增修•性状：颜色、溶解度、相对密度、黏度、表面张力、电导率、酸度、皂化值、碘值和羟值•鉴别：一般鉴定、红外光谱鉴定•检查：酸碱度、颜色、冻结实验、水分、炽灼残渣、重金属、砷盐、酸类成分和环氧化物等•生物测定：红细胞生物热动力学/动态分光法（内控）、嗜热四膜虫生物热动力学（内控）吐温80对难溶中药成分的增溶适用性评价结果吐温80对橙花叔醇的增溶能力极高吐温80的增溶适宜性基础研究辅料溶血动力学研究辅料与血细胞作用的微量热研究辅料对嗜热四膜虫生长代谢作用研究吐温80安全性研究通过溶血性、溶血动力学和细胞微量热研究，利用效应谱图的特征参数客观量化评价不同辅料与血细胞作用，更加全面、准确、真实评价辅料质量。吐温80安全性研究辅料溶血动力学研究不同辅料本身及杂质不同可反映在溶血进程中的不同状态，可确定辅料的差异性。（1）P188，吐温80和PEG600低浓度时四膜虫生长影响较小，浓度增大抑制其生长。(2)此方法可用于辅料质量安全性评价。辅料对嗜热四膜虫生长代谢作用研究采用微量量热法可以较好反映辅料对血细胞的作用，重新确定辅料使用量。辅料与血细胞作用的微量热研究•银黄注射剂•清开灵注射剂•香丹注射剂•生脉注射剂金银花中含有一种水溶性较好的物质对黄芩苷有明显增溶作用。聚山梨酯80泊洛沙姆188聚乙二醇对银黄注射液中黄芩苷进行增溶研究银黄注射剂聚山梨酯80对短链非极性难溶性中药成分的增溶效果不明显生脉注射剂建立了增溶性辅料的物性表征采用热分析方法评价增溶剂质量生脉中相关成分增溶性研究聚山梨酯80在生脉中的溶血安全限量研究生脉注射剂聚山梨酯80制剂稳定性的影响制剂因素对聚山梨酯80增溶效果的影响增溶剂对香草醛的增溶效果研究增溶性指标成分确定香丹注射剂香丹注射剂制剂工艺对增溶效果的影响三种增溶剂对黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸的增溶效果研究增溶剂加入环节对增溶后难溶性成分含量的影响灭菌工艺对指标的影响其他相关研究清开灵注射剂清开灵注射剂清开灵注射剂八种增溶性药用辅料的安全性评价结果提示，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯对肌肉刺激性最大，而聚乙二醇400、丙二醇对肌肉刺激性最低。中药注射剂临床前研究应当选择适合的辅料以减少注射剂的毒副作用。八种增溶性辅料对骨骼肌细胞L6刺激性的影响造成L6细胞肌酸激酶（CK）残率为75%（轻度刺激）、50%（中度刺激）的样品浓度（％）结果提示，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯最易引起红细胞破裂，而丙二醇至溶血毒副作用最小。中药注射剂临床前研究应当选择适合的辅料以减少注射剂的毒副作用。八种增溶性辅料对家兔红细胞溶血的影响影响造成家兔红细胞溶血率为5%、20%的样品浓度（％）（1）聚乙二醇300及丙二醇均显示出低毒性（2）聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯毒性明显，相较于其它辅料，安全性较低，应慎重用于中药注射剂。安全性研究结论增溶性辅料对中药注射剂难溶性有效成分的增溶研究吐温80、聚氧乙烯（35）氢化蓖麻油、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油和SolutolHS15等非离子型表面活性剂的胶束增溶较好，而PEG300、PEG400和丙二醇等潜溶剂的增溶效果较差。另进行了不同浓度PEG400对黄芩苷增溶作用的研究，结果显示，PEG400达到CMC时对黄芩苷具有较显著的增溶作用，当浓度达到各自CMC浓度的10倍时，吐温80和泊洛沙姆188对黄芩苷溶解度增加的趋势并不明显，而PEG400可使黄芩苷溶解度增加58.4倍。随着PEG400用量的增加，其对黄芩苷的增溶作用越大,呈现递增的趋势。这可初步解释1%和2%PEG400等潜溶剂的增溶效果较同浓度吐温80差的原因。结合安全与增溶研究结果，总体而言，增溶性较好的增溶性辅料，其安全性较差。具体原因有待进一步研究分析。另有初步研究结果提示，葡甲胺对黄芩苷的增溶效果明显，但增溶液的颜色改变较大，可能是因为葡甲胺偏碱性对黄芩苷的增溶起到一定作用，也可能是黄芩苷在葡甲胺碱性水溶液中水解生成了黄芩素。从分子结构上分析，之所以对黄芩苷增溶效果明显，可能是其中的氨基与黄芩苷中的羟基发生反应生成一种新的化合物，具体原因有待于研究分析。关键性问题探讨什么样的增溶性辅料是注射剂最需要的？1.具有较好的安全性2.在安全范围内可有效增溶3.具有稳定的物化性质过去注射剂中使用的吐温80存在什么问题？老的产品，新的问题规格单一，质量混乱国际应用，不同的标准注射常用，不良反应常出增溶机理清楚，异常反应不明应用范围不明确优化空间巨大使用不合理优质吐温80的评价方法1.稳定的物化性质颜色、粘度、电导率、表面张力等物理参数表征质量生物热动力学方法评价质量红外光谱法确定吐温80组成物质结构特征2.较高的安全性快速稳定的生物评价手段：溶血性：家兔红细胞溶血率、溶血动力学、微量量热法刺激性：L6细胞肌酸激酶（CK）残留率毒性：嗜热四膜虫生长代谢3.具有一定的增溶适宜范围谢谢！