流行病学的新方法在药物流行病学的应用

流行病学的新方法在药物流行病学的应用施侣元吕美霞华中科技大学同济医学院流行病与卫生统计学系•自20世纪60年代以来，被誉为“公共卫生之母”的流行病学，无论在内容或研究方法上均取得令人瞩目的进展•随着医学模式转变，由传统的单纯生物型向着生物-心理-社会的新型模式转变。•流行病学研究内容从所有与人类健康相关的卫生事件（healthevents）的各个方面，甚至超出卫生事件的自然和社会问题的挑战，无一不是新世纪面对的新课题，如，全球气候变暖、厄尔尼诺现象，超大型城市不断增加，社会动乱及犯罪等等，无一不能用流行病学方法去研究。•随着学科彼此间的交融，渗透使流行病学在研究方法上出现了突破性的进展。•古语说：“工欲善其事，必先利其器”一、常规流行病学方法研究方法观察法实验法数理法描述流行病学分析流行病学横断面调查监测生态学研究病例对照研究队列研究实验流行病学临床试验现场试验社区干预项目理论流行病学产生假设检验假设验证假设二、多阶段复合设计研究•20世纪70年代开始，提出混合型研究设计。–巢式病例对照研究（nestedcase-controlstudy）–病例-队列研究（case-cohortstudy）–病例-病例研究（case-onlystudy）–随访患病率研究（follow-upprevalencestudy）–两阶段病例对照研究（two-phasecase-controlstudy）–病例交叉设计（case-crossoverstudy）等等。设计效率高、花费少、适用范围广，便于计算机处理和分析数据。特点：（一）巢式病例对照研究nestedcase-controlstudy•1973年美国流行病学家Mantel提出的综合式病例对照研究设计，1982年正式提出巢式病例对照研究。•又称套叠式或嵌入式病例对照研究，也称队列内病例对照研究（case-controlstudynestedinacohort），巢式病例对照研究概念：是以队列中所有的病例作为病例组，再根据病例发病时间，在研究队列的非病例中随机匹配（按年龄、性别、住址、民族等）一个或多个对照，组成对照组。可采用传统的个体匹配病例对照研究的分析方法或比例危险回归模型分析方法。•分类：–前瞻性巢式病例对照研究（prospectivenestedcase-controlstudy）–回顾性巢式病例对照研究（retrospectivenestedcase-controlstudy）特点:•在疾病诊断前收集暴露资料，选择偏倚和信息偏倚较小；•研究中的病例与对照来自于同一队列，其可比性好；•统计效率和检验效率高于传统病例对照研究，可以计算发病率•研究样本量小于经典的队列研究，节约人力和物力；•符合因果推断的时间顺序，论证强度高实施方法确定某一人群作为研究队列收集队列内每个成员的相关信息和生物标本随访一段预定的时间确定随访期内发生研究病例的全部病例组成病例组用危险集抽样为每个病例抽取一定数量的对照组组成对照组抽取已收集到的两组成员相关信息和生物标本做必要的化验作统计分析，计算发病率、相对危险度，进行分层分析，条件Logistic回归分析或Cox回归分析得出结论实例•一项环氧化酶选择性和非选择性抑制非甾体类抗炎药与严重性冠心病关系的巢式病例对照研究，其过程和结果如下：（Lancet2005;365:475–81）1、研究目的•比较罗非昔布和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生严重冠心病的危险性2、研究队列•美国加利福尼亚州KaiserPermanente医疗保健机构1999年1月1日到2001年12月31日期间使用环氧化酶2选择性抑制剂（塞来昔布或罗非昔布）或非选择性（其他）非甾体类抗炎药物治疗一次以上的所有18-84岁的人为观察队列。非肿瘤、肾衰、肝衰、严重呼吸疾病、器官移植或HIV/AIDS。队列成员共39639人（男24430，女15209）。3、资料收集•收集所有观察对象人口学、治疗、死亡状态、死因等资料4、随访发现严重心脏疾病患者研究队列中1999年至2001年期间共随访2302029人年，出现8199个病例。5、用匹配的方法选择对照•每个病例从队列中选择4个对照，按照年龄、性别和卫生计划区域（南或北）配对，排除了56例病例和1300例对照，最后符合标准的有8143例病例和31496个对照。联系强度的计算比值比（oddsratioOR）OR=1无关联95%CL比值比与关联强度的关系比值比关联的强度0.9—1.01.0—1.1无0.7—0.81.2—1.4弱0.4—0.61.5—2.9中等0.1—0.33.0—9.9强0.110很强6、资料分析•应用条件logistic回归进行分析结果：•罗非昔布(各剂量)对塞来昔布调整OR为1.59（95%CI:1.10-2.32，P=0.015）•25mg/day以下罗非昔布的OR=1.47（95%CI：0.99-2.17，P=0.054）•25mg/day以上OR=3.58（95%CI：1.27-10.11，P=0.016）•萘普生对既往NSAID的OR为1.14（95%CI：1.00-1.30，P=0.05）7、结论•结果表明罗非昔布较塞来昔布增加严重性冠心病的危险，而萘普生没有抗严重性冠心病的作用。表1服用选择性非甾体类抗炎药和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生急性心肌梗塞危险性病例对照粗OR（95%CI）调整OR（95%CI）P与既往使用NSAIDs比较既往使用4658187201.001.00近来使用172062581.12（1.05-1.20）1.11（1.03-1.19）0.004当前使用塞来昔布1264911.05（0.86-1.28）0.84（0.67-1.04）0.12布洛芬67025731.07（0.98-1.18）1.06（0.96-1.17）0.27萘普生36714091.07（0.95-1.21）1.14（1.00-1.30）0.05罗非昔布（所有剂量）681961.39（1.05-1.83）1.34（0.98-1.82）0.066罗非昔布≤25mg/day581881.23（0.92-1.66）1.23（0.89-1.7100.21罗非昔布＞25mg/day1085.03（1.98-12.76）3.00（1.09-8.31）0.03其他NSAIDs53418491.19（1.07-1.32）1.13（1.01-1.27）0.03调整年龄、性别、卫生计划区，心血管危险性得分，非心脏不良的治疗，给药时间，非心脏原因的急诊观察，激素替代治疗，高剂量的强的松治疗。病例对照粗OR（95%CI）调整OR（95%CI）P与塞来昔布比较塞来昔布1264911.001.00既往使用4658187200.95（0.78-1.16）1.11（0.96-1.48）0.12近来使用172062581.07（0.87-1.31）1.32（1.06-1.65）0.015当前使用布洛芬67025731.02（0.82-1.27）1.26（1.00-1.60）0.054萘普生36714091.02（0.81-1.28）1.36（1.06-1.75）0.016罗非昔布（所有剂量）681961.32（0.94-1.85）1.59（1.10-2.32）0.015罗非昔布≤25mg/day581881.17（0.82-1.67）1.47（0.99-2.17）0.054罗非昔布＞25mg/day1084.78（1.85-12.38）3.58（1.27-10.11）0.016其他NSAIDs53418491.13（0.91-1.41）1.35（1.06-1.72）0.015续表1服用选择性非甾体类抗炎药和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生急性心肌梗塞危险性调整年龄、性别、卫生计划区，心血管危险性得分，非心脏不良的治疗，给药时间，非心脏原因的急诊观察，激素替代治疗，高剂量的强的松治疗。（二）病例-队列研究（case-cohortstudy）•也称病例参比式研究是1986年PrenticeRL提出•概念：是以队列中所有随访的病例作为病例组，从整个队列中采用随机或分层随机抽样的办法，选取一定比例的样本作为对照组，然后用一定的统计方法比较分析两组资料，以探索影响疾病发生、疾病生存时间、预后等的因素。特点•是将队列设计和病例对照设计相互交叉，融合两者的优点后而形成的一种设计方法。•资料统计方法相对危险度的准似然函数估计法（分析多变量）、改进的相对危险度估计法（分析单变量）。专用统计软件（EPICURE）处理。实施方法选择队列确定病例组确定对照组收集资料统计分析该病发病率发病人数子队列的人数1用病例对照研究的分析方法估计OR值，用准似然危险度估计RR值，用Cox模型进行多因素分析等等。估计关联强度•准似然危险度（pseudorisk）：将子队列按有暴露史和无暴露史分为两个相对人群，分别计算暴露组和非暴露组的发病比率。111BAriskpseudo000BAriskpseudo0011BABARRA1和A0分别表示子队列暴露组中的发病人数和非暴露组的发病人数，B1和B0有暴露组的人数和无暴露组的人数。病例-队列研究与巢式病例对照研究不同奌：1、对照是随机选取，不与病例进行配比。2、随机对照中的成员如发生被研究的疾病，既作为对照，又同时作为病例。3、可以同时研究几种疾病，不同疾病有不同的病例组，但对照组都是同一组随机样本。实例•一项关于血液透析病人注射右旋糖酐铁出现副作用的病例-队列研究，其过程和结果如下：（AmJKidneyDis2001;37:743-749,859-861）1、研究目的•探讨血液透析病人注射右旋糖酐铁发生副作用的危险性2、确定队列•以北美Fresenlus医疗保健中心全体血液透析病人作为观察队列。全队列建于1998年10月，随访至1999年3月，共6个月，队列成员中共有86479人注射过右旋糖酐铁。3、资料收集•人口学特征、药物暴露史、副作用等资料4、随访副作用•在1998年10月至1999年3月间841252次静脉注射右旋糖酐铁中共发生副作用165次，发生率为0.000196%，约20/10万5、资料分析•用非参数统计比较该病例-队列研究中的两组比较，Dexferrum和InFed之间的比较t检验和Fish确切概率分析。估计OR值及95%CI。应用Dexferrum的患者较接受InFed治疗的患者药物副作用发生率高8.1倍。6、随访发生的副作用•临床上由右旋糖酐铁所至的严重副作用罕见，难以预测，和使用的剂型有关。表2与右旋糖酐铁相关的主要的药物不良反应发生率症状或体征病例比例（%）呼吸困难43低血压23胸痛19意识丧失*12血管性水肿9可逆性精神症状*6癫痫*5心律失常3呼吸暂停2心跳停止1死亡0.6*包括神经症状表3与右旋糖酐铁相关的轻微不良反应症状或体征病例比例（%）恶心34面色潮红27搔痒症25呕吐23皮疹16腹部痛13发汗10颤动6腹泻5不安3肌痛3疲劳2其他（视力模糊、抽筋等）6•Dexferrum：P1=110/166228=6.62/10万•InFed：P0=55/675024=0.815/10万•OR=（110/166228）/（55/675024）•=8.12•OR95%CI为8.08-8.17评论•奥地利维也纳大学医院的Horl博士在相关评论中与Chertow博士等讨论说：“尽管作者们证实，在临床上由右旋糖酐铁所至的严重副作用罕见，但用蔗糖铁和葡萄糖铁替代右旋糖酐铁治疗更安全。”•Horl博士强调：“不能因为价格较贵而对肾性贫血的终末期肾病患者不使用这些替代性铁剂，”他总结说：“应该应用rhuEPO和更安全的铁剂纠正患者的贫血，而不是右旋糖酐铁。”•Chertow博士指出：“静脉注射无右旋糖酐的铁剂替代右旋糖酐铁治疗是一个复杂的问题，需要从危险性、潜在效益和相对价格等方面进行综合考虑。”(三）病例-病例研究（case-onlystudy）•探讨不同临床类型或具有某方面标志的病例与无标志的病例与危险因素之间的关系