药物解热镇痛药和非甾体抗炎药分析

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents§1.解热镇痛药AntipyreticAnalgesics解热下丘脑发热的体温镇痛外周牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛作用靶点•前列腺素(ProstaglandinePG)是一种致热物质•作用机制•抑制了PG环氧酶（CyclooxygenaseCOX)的作用，抑制PG的生物合成•实验依据：•在体外有抑制了PG环氧酶的作用•解热镇痛作用与抑制PG环氧酶的活性平行OOHOOOHOOHOHOOHOOHHOHOOOHOOOHOOHOOHOOHOO磷脂酶A2花生四烯酸环氧化酶（Aspirine可抑制此酶）血栓素合成酶前列腺素合成酶（非甾抗炎药可抑制此酶）血栓素A2(TXA2)血栓素B2(TXB2)PGH2PGI2(前列环素,Prostacyclin)6-ketoPGF1细胞膜磷脂前列腺素及血栓素的生物合成镇痛药与解热镇痛药比较吗啡类镇痛药解热镇痛药作用机制作用于阿片受体抑制PG的生物合成适应症中枢镇痛:内脏绞痛外周钝痛:牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛副作用麻醉、成瘾、耐药、呼吸抑制无成瘾、无耐药解热镇痛药的结构类型•水杨酸类:阿司匹林•苯胺类:对乙酰氨基酚•吡唑酮类:安乃近•发现比较早•临床应用比较广泛水杨酸类阿司匹林Aspirin•2-(乙酰氧基)苯甲酸•2-Acetoxybenzoicacid•乙酰水杨酸OHOOOSalicylicAcidOOHOH结构特点•水杨酸21OHOOO苯甲酸乙酰氧基合成OHOOHOOO+℃70~75H2SO4OHOOO发现：•Aspirin是SalicylicAcid类解热镇痛药的代表公元前15世纪，描述了用咀嚼柳树皮减轻疼痛•1838年水杨酸(SalicylicAcid)首次从植物中提取出来•1860年Kolbe首次合成SalicylicAcidSalicylicAcid的衍生物•在临床应用•1875年水杨酸钠•1886年水杨酸苯酯OOOHNa+_OHOO阿司匹林•1853年合成的乙酰水杨酸，1899年才应用于临床。•1999年3月6日是阿司匹林正式诞生100周年的日子，也是德国拜尔（Bayer）公司为人类作出的贡献•Aspirin:AcetylSalicylicAcid(spirin)•A→乙酰基Acetyl,•spirin→Spirea植物中得到的天然SalicylicAcid的老名称•阿司匹林的解热镇痛作用强于水杨酸钠，且副作用降低水杨酸的衍生物•阿司匹林在体内产生水杨酸代谢物，促使人们回过头开发水杨酸的衍生物•(表6-1)•二氟尼柳OHOOHFFAspirin的衍生物•由于阿司匹林的游离羧基对胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃出血•利用水杨酸的活性功能基羧基和羟基进行结构修饰•成盐、酰胺、酯•改造合成了Aspirin的衍生物(表6-2)Aspirin的衍生物•阿司匹林铝赖氨匹林贝诺酯氟苯柳OOOO_2.AlOH2+_OOOO.H3NNH3OO++_OOOONOHOOOHOFAspirin理化性质1.性状:•白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭味，味微酸•在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水中或无水乙醚中微溶•弱酸性：在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解OHOOO2.水解性:•阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解OOHOHOHOOO+OOHH2ONaOH或