药物设计学部分重点思考题

Chapter21.简述生物膜的化学组成，说明为什么新药设计必须研究生物膜的性质。答：生物膜的化学组成生物膜由水和有形物质组成，水占80%，有形物质包括类脂类、蛋白质、少量的糖和微量金属离子等。脂质：脂质是构成生物膜最基本的结构物质，脂质包括磷脂、胆固醇和糖脂等，其中以磷脂为主要成分；蛋白质（包括酶）：组成生物膜的蛋白质多属α螺旋状的肽链二级结构以上的结构的团块，分别具有不同的功能，生物膜中的蛋白质又可分为内嵌蛋白质和表面蛋白质等；多糖类：生物膜中含有一定的寡糖类物质，它们大多与膜蛋白结合，少数与膜脂结合。糖类在膜上的分布是不对称的，全部都处于细胞膜的外侧。生物膜中组成寡糖的单糖主要有半乳糖、半乳糖胺、甘露糖、葡萄糖和葡萄糖胺等，生物膜中的糖类化合物在信息传递和相互识别方面具有重要作用；水和金属离子组成等。新药设计必须研究生物膜的性质的原因是：药物从用药部位到达靶细胞需要通过许多的细胞层，也就是要通过无数的细胞膜或细胞内亚细胞水平的一群细胞器（如线粒体、内质网、内质器、溶酶体等）的膜，而这些过程都与膜的通透转运有关。细胞是机体生命的基本功能单位，也是药物作用的初始部位，药物选择性作用的组织细胞被称为该药的靶细胞（Targetcell）大多数受体(receptor)是在细胞膜上的，也是膜的组成部分，很多药物就是通过影响细胞膜的功能而发挥药效的；如果作用靶点在细胞内，药物还必须透过细胞膜进入细胞才能发挥作用。而药物正是通过作用于靶细胞上受体、离子载体（ioncarrier）或载体等，改变膜的通透性或引起细胞内有关酶的活性改变，而产生药理活性作用的；生物膜不仅关系到药物在体内转运的动力学过程，也是药效学过程中与药物作用的关键性初始部位。故了解膜的构造、性质以及药物与膜之间的相互作用，对于设计新药和改造老药都是非常重要的。2.说明生物膜的物质转运与调节机理。答：跨膜运送（TransmembraneTransport)的方式有以下几种：1)被动转运：物质从高浓度的一侧，通过膜转运到低浓度的另一侧，即沿着浓度梯度（膜两边的浓度差）的方向跨膜转运的过程。这类转运是通过被转运物质本身的扩散作用进行的，是一个不需要外加能量的自发过程，许多物质的被动转运过程需要特殊的蛋白载体帮助；2)主动转运：是按对抗物质的电化学梯度方向运送,主动转运是在外加能量驱动下进行的物质跨膜转运过程，主动转运的物质，可以是离子、小分子化合物，也可以是复杂的大分子物质，如某些蛋白或酶等，这一过程一般都与ATP的释能反应相偶联；3)易化扩散：是介于主动转运和被动扩散之间的一种转运形式，药物与相应的载体结合，由载体将其带入膜内，与主动转运相同，易化扩散也具有饱和性，但是它又与被动扩散类似，其推动力是浓度梯度，因此这种扩散不消耗能量；4)胞饮现象：是通过细胞膜的凹陷将细胞外的物质吸收入细胞内的一种吸收方式，某些大分化合物如蛋白、脂肪等都是通过此法吸收的。其过程是首先细胞膜吸附贴近细胞的物质，然后细胞膜凹陷继而细胞膜断裂为胞饮囊，再由胞内的水解酶将小囊消化吸收；5)离子对吸收：主要用来解释高度离解化合物的吸收过程，是在易化现象基础上提出的。高度离解的化合物与体内可离解的生物大分子结合形成在水中易溶的中性离子对，并通过被动扩散透过细胞膜而被吸收。研究表明，可离解化合物的亲脂性和分子体积的大小将影响其吸收。3.何谓受体，说明受体的主要分类，受体的特征。答：受体是存在于细胞膜表面或细胞浆内能与特异性配基相结合并产生生物学效应的大分子物质。受体的特征如下：1)有限结合能力（Saturation）：生物对细胞外信号的反应是可以饱和的，每一细胞或一定量组织内受体数目是有限的；2)适度的亲和力（affinity）：受体-配基复合物的形成是由受体量和亲和力两个因素决定，而生物效应与受体-配基复合物的数目相关。故而增大受体量和增大亲和力均可增大生物效应；3)配基专一性（ligandspecificity）受体对配基应具有结构专一性和立体专一性；4)靶组织的专一性（specificityfortargettissue）特定的受体，只存在于一定范围的组织细胞；5)亲和力与生物活性相关：这是判定专一受体最重要的依据；6)需有内源性配基：所有受体包括药物受体一定有内源性配基存在于生物体内。从受体的结构上来说，受体须具备三维实体的可塑性，能与激动剂（拮抗剂）发生迅速和可逆性的结合；三维结构具有特异性，但非绝对性。实际上，机体内源性受体不可能为外源性的药物而存在，机体本身存在着可与该受体发生特异性结合的配基，药物则是这些配基的结构类似物，只要在三维空间结构或电荷分布上满足受体的要求，就可以与其结合产生激动或拮抗作用受体的分类：按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委员会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类，即受体分子四大家族：G-蛋白偶联受体、通道性受体、酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖的转录因子受体等。亦有根据细胞中受体存在的位置不同，按照受体的蛋白质结构和功能，特别是与细胞膜的结合功能及信号转导特征，将受体分为细胞质膜受体（G-蛋白偶联受体、通道性受体、催化性受体）和胞内受体（配基依赖的转录因子受体）。4.举例说明调控和阻断异常信号传导途径在药物设计中的应用。（不能只画图，需要用语言对其进行描述）答：正常细胞中某个信号的活性增加或多样性丧失，往往导致疾病的发生。正常细胞的增殖需要多个生长因子的共同作用，原癌细胞基因控制正常细胞的生长，它们的过量表达或突变，激活信号传递途径，细胞接受无限增殖的信号，使细胞增殖失控。这样的信号传导功能异常引起的增生性疾病包括肿瘤、动脉粥样硬化、牛皮癣、脓毒症、类风湿性关节炎、多发性硬化症等。理论上利用病理状态下细胞与正常细胞信号传导途径的差异，寻找选择性作用于信号传导途径的抑制剂，如利用小分子化合物、抗体、显性失活蛋白、反义RNA、核酶等，可有效的阻断信号传导途径，抑制增殖信号，或者合理提高凋亡途径的信号，都有助于达到预防和治疗上述疾病的目的。举例：阿尔茨海默病（Alzheimer`sdisease,AD)早老性痴呆5.药物设计为什么要考虑机体对药物的作用？答：机体本身对药物这个外源性物质所产生的影响是多种多样，既有物理化学方面的作用，也存在使药物分子发生化学变化的反应，这两种作用的结果显示出药物分子及其代谢物的时间（体内药物留存时间）和空间（体内药物分布状况）的特征，并决定药物对于机体的作用强度、选择性和持续时间，故药物设计必须考虑机体对药物的作用。此外，药效与生物效应紧密相连，药物若不能以有效浓度到达作用靶点并维持足够时间，或在转运过程中产生有毒的代谢物，仍然不能作为药用，故药代相和药物代谢研究仍属于药物的R&D期，也是发现和设计先导物的重要方面。6.药物在体内的代谢包括哪些途径，生物转化过程中主要的反应有哪些？答：药物在体内的代谢主要包括两大途径：1)生物转化（biotransformation）又称phaseⅠ：主要是官能团反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，以官能团转化、引入和改变为主的反应，在药物分子中引进或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、氨基和羧基等。2)结合反应（Conjugation）又称phaseII：phaseⅠ的代谢中产生的极性基团在相应基团转移酶的催化下与内源性结合剂，如葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽等结合，反应产物大多失去活性，也增加极性和水溶性，易于排泄。7.药物和受体作用包括哪些互补性，怎么理解药物和受体作用的互补性？答：受体和药物作用的互补性包括三大类：1)电荷互补：药物与受体分子中电荷的分布与匹配；2)疏水性等的互补；3)空间构型互补：药物与受体分子中各基团和原子的空间排列与构象互补。空间构型的互补又包括：a原子间距离对药物受体互补性的影响；b光学异构：光学异构是由于分子中原子或基团的排列方式不同，使两个分子无法叠合的一种立体异构现象。光学异构体又叫对映异构体，除了旋光性有差异外，两者理化性质均相同。由于生物膜上或血浆中的受体蛋白对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程均有立体选择性的优先通过和结合的情况，导致药效（生物活性）上的差别。例如，胃肠道对D-葡萄糖、L-氨基酸、L-甲胺蝶呤、L-（+）抗坏血酸有立体选择性，可优先吸收，主动转运。在药物代谢过程中，代谢酶对药物的立体选择性可导致代谢差异（包括代谢速率和药效毒性的差异）；c几何异构：由于分子中存在刚性或半刚性结构部分，使分子内部分共价键的自由旋转受到限制而产生的顺反异构现象，称之为几何异构。几何异构体中官能团或受体互补的药效基团（Pharmacophore）的排列相差极大，理化性质和生物活性也有较大的差别。d构象异构：分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象为构象异构，柔性分子的构象变化处于快速动态平衡状态，有多种异构体。优势构象：自由能低的构象出现几率最高，称之为优势构象。药效构象：能为受体识别并与受体结构互补的构象，可产生特殊的药理效应，这种构象叫药效构象。优势构象并不一定是药效构象，有时需由优势构象转化为药效构象后才能与受体结合，转变的能障一般不高。对药物受体作用互补性的理解：药物和受体的互补性程度越大，药物的特异性越高，作用越强，且这种互补性随着药物-受体复合物的形成而增加。所谓的互补实际上就是满足药物与受体之间的相互作用：药物和受体间的互补性可能在结合过程中形成，而不一定是在结合前已经具备的。药物和受体的构象的变化将受到受体分子内的空间位阻、静电相互作用和氢键等因素的制约，不具有任意性。药物和受体在结合前也应该具有一定程度的互补性。药物和受体之间形成的复合物，应该具有一定的稳定性。构型合适才能保证药物与受体间的结合有足够的结合能，以维系药物与受体形成的复合物具有一定程度的稳定性。Chapter31.简述先导物的主要来源。答：先导化合物的发现主要有以下四种方法：1)已知生物活性物质的修饰和改良：如喹诺酮类抗菌药物的亚砜类电子等排(flosequinan)，几乎无抗菌活性，但是却发现其具有较强的血管扩张作用，因此被用作强心药。Norfloxacin（喹诺酮类抗菌剂）→Flosequinan（血管扩张剂）2)利用特定的生物学评定方法对任意选定的化合物的筛选（幸运发现、药物合成中间体、组合化学）。NNOOHOCH2CH3FNH3CNFOSCH3OCH3这其中可再分为：广泛筛选与偶然发现、彻底筛选与随机筛选、组合化学与高通量筛选、药物合成中间体作为先导化合物。3)充分利用生物学、医学领域的新发现以及偶然发现的各种生物信息（内源性活性物质、药物代谢产物、临床副作用）。包括在人体观察到的现象，从动、植物、微生物中的发现，也就是天然产物中活性成分的分离。4)以与病理学异常有关的分子知识为基础，对新的生理活性物质进行合理设计。主要通过研究生理机制，从生命基础过程研究中发掘模型先导化合物，最近研究较为热门的分子靶点有：a与抗肿瘤药物相关的靶点：有很多新型的肿瘤药物作用靶点，比较常见的包括与肿瘤血管生成相关的整合素、与肿瘤多药耐药性有关的p-糖蛋白、法尼基转移酶等；b与精神、神经系统药物相关的靶点：包括促皮质释放因子（CRF）受体、与神经细胞调往有关的Caspases以及聚ADP-核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]等；c与代谢相关的药物靶点：这类靶点与许多疾病相关联，比较重要的包括PPARs受体、FAS以及Orexins受体等。2.举例说明结构优化法答：结构的简化(simplificationofstructure)：此法经常用于复杂的天然产物作为先导化合物，目在于发现易于合成，并保持所需要的药效的简单结构，具体方法是移去不属于药效团的功能基团，使合成容易同时副反应减少。将结构复杂的化合物简化，以获得具有生物活性，结构有简单的化合物称为结构简化。如将吗啡结构简化为多种镇痛片断(如苯吗喃和吗啡喃部分)和最简结构哌替啶(度冷丁),并得出镇痛药的基本结构。吗啡→哌替啶→芬太尼Chap