胃肠道间质瘤20160830

胃肠道间质瘤（GIST）胃肠道间质瘤近10年研究总结（Surgery综述）卡哈尔间质细胞AND酪氨酸激酶受体胃肠道间质瘤产生于卡哈尔间（Cajal）质细胞或共同的前体细胞，两者均表达III型酪氨酸激酶受体。酪氨酸激酶受体c-KIT（CD117）或相关的酪氨酸激酶受体的突变导致细胞生长失控和间质瘤形成。胃肠道间质瘤属于非上皮、间叶细胞肿瘤。是最常见的腹部软组织恶性肿瘤。发病率和病理分型美国，年发病率3~7/百万人；欧洲、韩国和香港15~20/百万人最常见于胃（50%~60%）、小肠（30%~35%）、结肠和直肠（5%）、食道（1%），以及少部分消化道外（肠系膜，大网膜和腹膜后；5%）平均诊断年龄为63岁。未满20岁的患者不到1%。家族性症状如Carney三联征、家族性胃肠道间质瘤症状或胃肠道间质瘤相关的神经纤维瘤病类型，通常在20岁以内发现肿瘤。胃肠道间质瘤临床表现、诊断和影像早期表现:非特异性的，如模糊的腹部不适和腹胀最常见症状：消化道出血、腹痛、类似于溃疡的症状、肿块、肠梗阻或少数因巨大肿瘤腹腔内游离破裂的急性腹腔积血。高达25%的病人是行影像学检查时偶然发现的文献报道的平均直径在10~13cm，且大于5cm的胃肠道间质瘤更可能引起症状。肿瘤位与肿瘤病理学和预后变化相关食管和胃间质瘤与小肠间质瘤相比，在被发现时大小通常较小且平均有丝分裂数更小。他们通常也有更好的总生存率。然而，小肠间质瘤也许对伊马替尼反应更好大多数胃肠道间质瘤在腹腔内。先前的研究证明，在发现时，有50%的患者已经有转移。肝脏是最常见的转移部位，但很少侵犯区域淋巴结或腹腔外器官。切除标本的病理淋巴结受累通常被认为是种植性转移而不是真的淋巴结播散。行切除手术的原发性胃肠道间质瘤患者总复发风险约为30%。无复发生存率在R0和R1切除间无差异。中位复发时间为12~16个月。80%的复发出现在术后两年内。然而，术中肿瘤破裂或腹腔内出血显著降低了无瘤生存时间。诊断方法由于大部分转移在腹腔内，腹部CT扫描足以捕捉大部分的转移性病灶。由于在粘膜下生长，直视下上消化道内镜具有挑战性且无法准确定位活检标本。造影后，如果高度怀疑是间叶细胞肿瘤且可以切除，术前活检很大程度上是不必要的。然而，在明显转移的病例或手术切除边缘，组织活检是定位特定突变和系统分子治疗的关键。在许多医疗中心，超声内镜活检比经皮CT引导活检更多。对于组织活检，也可以考虑腹腔镜检查。获得的组织可以用于免疫组化和有丝分裂计数分析。细针穿刺也可以用于细胞学和组织学检查。后续免疫组化染色可用KIT、PDGFRA、CDKN2A、PI3K和DOG1标记。PET/CT检查评估疗效PET可用于最初的评估和疾病进展趋势分析。胃肠道间质瘤对伊马替尼的反应最早可以在治疗1周后在PET扫描上看到。由于代谢反应先于解剖反应。PET扫描可以先于常规三期CT腹部和盆腔扫描几个月发现系统性分子治疗的反应。例如，肝转移灶在CT扫描呈现等密度而在疾病评估时被遗漏，PET扫描则能看到。胃肠道间质瘤发病机理两个突变：KIT基因（及其相关酪氨酸激酶KIT受体的过表达）和PDGFRA基因。80-85%表现为KIT或PDGFRA突变阳性。后者是跨膜酪氨酸激酶受体，被认为传导下游多种信号通路包括PI3K/AKT/mTOR和MAPK/STAT3最终导致细胞增殖、血管生成和抗凋亡。KIT和PDGFRA的突变是相互独立的，患者不会同时阳性。C-KIT突变通常发现于外显子9、11、13或17。家族性胃肠道间质瘤最常见的是c-KIT外显子11突变。SDHcomplexII更多的胃肠道间质瘤标记-DOG1DOG1、FLJ10261基因，其广泛表达于所有突变类型的胃肠道间质瘤中。在免疫细胞化学中，DOG1与钙离子门控蛋白anoctinin-1的表达有关。其在97%的胃肠道间质瘤中为阳性，与c-KIT一起在检测胃肠道间质瘤的敏感性可达100%。DOG1突变的意义和临床应用包括：DOG1抗体比KIT抗体更敏感，尤其是在检测胃间质瘤和PDGFRA突变的间质瘤。DOG1免疫反应未见于其他间叶细胞肿瘤，使其对胃肠道间质瘤高度特异。这些数据使得许多医疗中心将DOG1作为诊断胃肠道间质瘤的关键生物标志物。在广泛使用DOG1作为诊断前应确定其在其他肉瘤中的免疫反应。“”胃肠道间质瘤的治疗1.局限性病灶手术切除•在发现c-KIT和PDGFRA突变以前，手术切除是唯一可能治愈胃肠道间质瘤的方式•对于原发灶行R0切除的无转移病人，局部复发率为35%，复发转到肝的有44%，总体而言，5年生存率仅为54%。“”腹腔镜楔形切除•对于小于5cm的胃间质瘤行腹腔镜楔形切除是安全有效的。治疗要点总结1．肿瘤大体切缘阴性（无论R0/R1）的胃肠道间质瘤患者最有机会长期生存。2．腹腔镜切除术和腹腔镜内镜联合手术并发症发生率与开腹手术相当。3．转移性胃肠道间质瘤。a.一线治疗药为伊马替尼400或800毫克每天；b.KIT外显子9突变阳性患者可用伊马替尼起始剂量800毫克每天；c.用药中断会导致生存期减少，伊马替尼应持续应用至疾病进展或手术切除。胃肠道间质瘤治疗要点4．胃肠道间质瘤辅助化疗a.胃肠道间质瘤患者行R0或R1切除后应用伊马替尼能提高生存时间；b.突变分析显示外显子11缺失的患者预后最好。5．胃肠道间质瘤耐药a.二线治疗药：舒尼替尼，一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，在野生型胃肠道间质瘤及KIT外显子9突变病人中预后最好；b.三线治疗药：瑞格菲尼160毫克每天用于二线治疗药如舒尼替尼治疗肿瘤进展的患者。尼洛替尼胃肠道间质瘤的治疗6．新辅助治疗用于有切除可能的胃肠道间质瘤a.术前应用伊马替尼8-10周能增加手术切除可能性及长期生存时间。胃肠道间质瘤的分子鉴别显著提高了诊断的准确性。虽然手术治疗是目前唯一潜在的治愈方法，在过去十年中，持续应用伊马替尼和舒尼替尼已显著降低本病死亡率并延长患者生存期。转移灶的完整切除也提高了长期生存的可能性。突变表型鉴定持续提高胃肠道间质瘤患者预后。同时，更加深入的大型前瞻性随机试验也在开展，以确定这种疾病更好的个体化治疗方法。预后部位：食管、胃、十二指肠、小肠、胃肠外及结直肠肿瘤根治度、是否破裂及伴发转移一般认为，GIST的生物学行为是决定其预后的最重要因素。目前关于GIST预后的影响因素中，以综合考虑肿瘤部位、大小、以及核分裂像数目最为常用。但现有的评估GIST预后的标准，或多或少都有一定的局限性，相比之下，等高热线图可较为全面的评估病人预后，以指导个体化治疗，其他的有关指标，包括基因突变类型、手术方式、肿瘤免疫组化标记物等尚需大型临床研究来证实。基因突变类型和高热线图Joensuu等［2］通过10项研究对2560例局限性GIST完全切除后未接受伊马替尼辅助治疗的病人进行分析，发现肿瘤大小、核分裂像数目与术后复发风险存在非线性关系。因此，开发出一种新的预测GIST病人预后的（图1），对于KIT外显子11突变者，密码子缺失3个是肿瘤复发的危险因素（≤3vs.3；HR=7.970，1.774~35.803；P=0.004）。而在其他研究中也发现，基因替换预后最佳，其次是基因复制和缺失，KIT外显子11突变者中，密码子557或558缺失者侵袭性更高，最易发生肿瘤转移；而点突变和基因复制者，预后较好［15-17］。一项1056例手术切除的原发性胃肠间质瘤的欧洲多中心研究显示基因突变类型是独立的预后危险因素，中位随访52个月结果显示，外显子11和9突变是原发GIST术后无复发生存的重要影响因素，PDGFRA外显子18突变者，预后最好，KIT外显子11非557或558缺失突变和野生型GIST预后居中，557或558缺失突变及外显子9突变者预后最差。KIT外显子11密码子557或558缺失突变与预后的负相关仅在胃间质瘤中发现，在非胃部位没有类似的相关性。基因突变类型作为一种新的因素预测GIST的预后，尚需大样本的研究进一步验证。预后高热线图