卵巢癌的靶向治疗新进展

卵巢癌的靶向研究新进展目录01卵巢癌的诊疗现状与困境02卵巢癌的靶向研究新进展03阿帕替尼在卵巢癌的临床应用卵巢癌的全球流行病学状况数据来源：globocan2012卵巢癌是发病率低，死亡率高的恶性肿瘤CACANCERJCLIN2015;65:5–29美国2015年统计学数据显示，卵巢癌并不是女性发病率最高的前10位癌种，但是死亡率却位居第5位。CACANCERJCLIN2015;65:5–29卵巢癌的恶性程度高，死亡率高美国2015年卵巢癌预计死亡与预计新发病例数之比高达66.6%中国卵巢癌的流行病学最新数据CACANCERJCLIN2016;66:115–132中国的卵巢癌新发病率为52.1/10万人，死亡率高达22.5/10万人。每年新增3.6万患者，死亡1.6万患者卵巢癌治疗的标准治疗流程/美国NCCN指南2016版手术新辅助术后辅助一线：化疗为主二线：化疗为主•标准治疗方法：初始治疗以手术分期、细胞减灭术为主大部分患者接受术后化疗化疗药物：卡铂、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等内分泌治疗：芳香酶抑制剂类阿那曲唑、来曲唑等靶向治疗：贝伐单抗、奥拉帕尼、帕唑帕尼卵巢癌治疗面临的困境JIntObstetGynecol，August2014，Vol.41，No.4早期诊断难：无成熟的早期诊断方法晚期患者多：就诊时仅25%位I期或II期，75%为III期-IV期治愈率低：长期徘徊，改善不大复发率高：治疗后70%将复发目录01卵巢癌的诊疗现状与困境02卵巢癌的靶向研究新进展03阿帕替尼在卵巢癌的临床应用卵巢癌治疗的热门靶点卵巢癌的靶向治疗药物的最新研发状态药物名称原研公司最高开发状态适应症奥拉帕尼AZ上市（FDA，2014）BRCA突变卵巢癌患者贝伐单抗罗氏上市（FDA，2014）二线联合化疗治疗复发性卵巢癌西地尼布AZ上市（EMA，2014）二线联合化疗复发性卵巢癌帕唑帕尼GSKEMA上市申请，撤回一线单药维持治疗卵巢癌尼达尼布BIIII期完成复发性卵巢癌Trebananib安进III期完成复发性卵巢癌索拉非尼拜耳II期完成，未开展III期复发性卵巢癌舒尼替尼辉瑞II期完成，未开展III期复发性卵巢癌曲妥珠单抗罗氏II期完成，未开展III期复发性卵巢癌拉帕替尼GSKII期完成，未开展III期复发性卵巢癌•Olaparib为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1，PARP2，PARP3等）抑制剂，PARP酶与肿瘤细胞的自动调节有关，如DNA转运、细胞周期调控及DNA修复。•2014年底FDA批准上市，用于治疗经3种及以上化疗失败的乳腺癌，及BRCA突变的晚期卵巢癌患者。PARP酶的作用机制奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌LancetOncology2015年发表LancetOncology2015,16:87-97.总入组人数：162主要终点：PFS奥拉帕尼+紫杉醇+卡铂(81人)(200mgbid）紫杉醇+卡铂（81人）R既往接受过大于3周期的铂类化疗进展的晚期卵巢癌患者，PFS时间≥6个月奥拉帕尼维持（400mgBid）LancetOncology2015,16:87-97.奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌研究一项随机对照、开放标签、多中心的2期临床研究次要研究终点：OS、ORR、CA-125全部患者的PFS结果主要研究结果：全部患者的PFS试验组别PFSP值奥拉帕尼联合化疗组（n=81）12.2（95%CI9.7-15.0）P=0.0012化疗组（n=81）9.6（95%CI9.1-9.7）主要研究结果：BRCA突变患者（41例）的PFS试验组别PFSP值奥拉帕尼联合化疗组（n=20）NR（95%CI9.6-NR）P=0.0015化疗组（n=21）9.7（95%CI7.3-10.0）•与单纯紫杉醇+卡铂联合化疗相比，Olaparib联合紫杉醇+卡铂化疗后以Olaparib维持治疗显著延长晚期卵巢癌患者PFS•这种优势在存在BRCA突变的卵巢癌患者更加明显。研究结论奥拉帕尼单药维持治疗的最新进展2016年9月8日LancetOncology在线发表总入组人数：265主要终点：PFS奥拉帕尼400mgbid维持治疗(n=136）安慰剂维持治疗（n=129）R既往接受过大于2周期的铂类化疗进展的晚期卵巢癌患者，PFS时间≥6个月，患者对前期化疗的疗效评价为CR或PR一项随机对照、双盲、多中心的2期临床研究本篇文章报告的主要结果为OSLancetOncology2016.奥拉帕尼单药维持治疗的研究设计主要研究结果：OS试验组别OSP值奥拉帕尼组（n=136）29.8（95%CI26.9-35.7）P=0.025安慰剂组（n=129）27.8（95%CI24.9-33.7）主要研究结果：BRCA突变患者的生存获益更加显著LancetOncology2016.血管生成是肿瘤生长的关键机制，抗血管生成是目前卵巢癌治疗的最热门靶点HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制持续血管生成贝伐单抗III期研究-AURELIA研究多中心、随机、开放标签、对照III期临床研究•组织学确诊的表皮卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者•完成4个周期及以上含铂化疗后6个月内出现进展•18岁以上，ECOG≤2•肝、肾、骨髓功能正常•N=361R单药化疗组（n=182)1:1单药化疗+贝伐珠单抗（n=179)JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.主要终点：PFS次要终点：ORR、OS、安全性、耐受性、生活质量随机分组前为每位患者选择了首选化疗方案，每周使用紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)或拓扑替康JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.贝伐单抗AURELIA研究：PFS显著延长3.3月含贝伐组的中位PFS较不含贝伐组可延长3.3个月（P＜0.001）贝伐单抗AURELIA研究：OS未获得显著延长JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.含贝伐组的中位OS较不含贝伐组可延长3.3个月（无统计学意义）贝伐单抗AURELIA研究：ORR得到显著提高评价标准化疗组化疗+贝伐组P值RECIST11.8%27.3%P=0.001GCIGCA-12511.6%31.8%P＜0.001JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.FDA据此研究批准贝伐珠单抗联合紫杉醇、PEG化多柔比星脂质体或拓扑替康用于治疗耐铂的、复发性表皮卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌研究结论：贝伐单抗联合化疗能显著提高卵巢癌的PFS及ORR，对OS无显著影响.贝伐单抗AURELIA研究结论西地尼布在复发型铂敏感型卵巢癌的3期临床研究2016年4月21日Lancet在线发表Lancet2016,387:1066-74.西地尼布III期研究-ICON6研究一线接受铂类为基础的化疗的复发卵巢癌患者随机分组2:3:3对照组同步用药组维持用药组共有来自63个中心的456例患者入组，所有患者都是化疗和手术后首次复发6周期的铂类为基础的化疗+安慰剂6周期的铂类为基础的化疗+西地尼布20mg/d6周期的铂类为基础的化疗+西地尼布20mg/d安慰剂维持安慰剂维持西地尼布维持20mg/d随访每3个月进行随访直至疾病进展，随后-5年内每6个月进行随访，5年后每年随访主要终点是无进展生存期次要终点包括总生存期、毒性反应和生活质量。国际多中心、随机、双盲、三组对照研究Lancet2016,387:1066-74.主要研究终点:PFSLancet2016,387:1066-74.试验组别PFSP值对照组（n=118）8.7（95%CI7.7-9.4）同步用药组（n=174）9.9（95%CI9.4-10.5）维持用药组（n=164）11.0（95%CI10.4-11.7）P0.0001与对照组相比次要研究终点:OSLancet2016,387:1066-74.试验组别OSP值对照组（n=118）21.0（95%CI17.7-27.6）维持用药组（n=164）26.3（95%CI23.8-30.0）P=0.11西地尼布III期研究-ICON6研究安全性：维持组中更为常见的副反应为高血压、腹泻、甲状腺功能减退、嘶哑、出血、蛋白尿和疲劳。Lancet2016,387:1066-74.研究结论：西地尼布能显著提高卵巢癌二线治疗的PFS，对OS无显著影响.首个在卵巢癌中应用口服VEGF酪氨酸激酶抑制剂后明显提高无进展生存的临床试验。帕唑帕尼III期研究：一线维持治疗JClinOncol.2014Oct20;32(30):3374-82主要终点：PFS次要终点：OS、安全性、生活质量治疗直至PD或不可耐受的毒性•组织学确诊为卵巢，输卵管或腹膜癌症•国际妇产科联合会（FIGO）II-IV期•首次接受外科手术和至少五个疗程的铂-紫杉醇化疗之后无进展•N=940R帕唑帕尼:800mg/dN=4721:1安慰剂N=468多中心、随机、开放标签、对照III期临床研究主要终点：无进展生存期——ΔmPFS为5.6个月（17.9mvs12.3m），显著提高次要终点：总生存期——无显著差异JClinOncol.2014Oct20;32(30):3374-82帕唑帕尼III期研究：一线维持治疗GSK撤回帕唑帕尼用于卵巢癌的申请1.://yao.dxy.cn/article/71680尼达尼布III期研究：AGO-OVAR12研究国际性随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验尼达尼布200mgbid,D2-21,q3w+紫杉醇175mg/m2,D1,q3w+卡铂AUC=5/6,D1,q3wx6cycles(n=911)安慰剂+紫杉醇175mg/m2,D1,q3w+卡铂AUC=5/6,D1,q3wx6cycles(n=455)治疗直至PD或毒性不可耐受•女性•年龄≥18岁•上皮卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌•FIGOstageIIB-IV•ECOGPS0-2（n=1366）R2:1尼达尼布200mgbid(n=911)安慰剂(n=455)LancetOncol2015PublishedOnlineNovember15,2015主要终点：PFS次要终点：OS、CA-125进展时间、生活质量尼达尼布III期研究：AGO-OVAR12研究研究结果：mPFS：17.2vs16.6m（HR0.84([95%CI0.72,0.98];p=0.0239）LancetOncol2015PublishedOnlineNovember15,2015小结•卵巢癌治疗目前的热门研究靶点主要集中在血管内皮细胞的VEGFR、PDGFR、FGFR与肿瘤细胞的PI3K/AKT/mTOR通路、EGFR/HER2、Ras/Rat/MEK通路以及PARP抑制剂。•目前已经获批的靶向药物主要为奥拉帕尼、贝伐单抗、西地尼布，其中贝伐单抗与西地尼布都具有抗血管生成靶点。•抗血管生成靶点是目前卵巢癌治疗的热门靶点目录01卵巢癌的诊疗现状与困境02卵巢癌的靶向研究新进展03阿帕替尼在卵巢癌的临床应用