浅谈颅内感染的药物治疗

中国医药生物技术2009年10月第4卷第5期ChinMedBiotechnol,October2009,Vol.4,No.5381DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2009.05.014·综述·浅谈颅内感染的药物治疗罗晓媛，李晋颅内感染在神经外科是较为常见的严重并发症。一般情况下，由于血-脑屏障的存在，颅内感染发生的机会并不高，但是由于外伤、手术等情况导致脑部保护环境破坏时，颅内感染的概率就会增加。一旦形成颅内感染将给治疗带来很大的困难，处理不当可引起患者病情迁延、治疗困难以及预后不良等。现本文即对颅内感染难于治疗的主要因素以及抗菌药物的应用进行阐述。1导致颅内感染治疗困难的主要因素由于大部分抗菌药物不能透过血-脑屏障，在脑内难以达到有效浓度；加之脑脊液（CSF）细菌培养阳性率较低，以至于不能及时应用敏感抗菌药物治疗，使得颅内感染的防治难度增加。颅内感染主要出现在颅脑手术后，据统计，颅脑手术后感染的发生率为2%~27.59%，而颅内感染通常发生在手术后3~7d[1]；此外，手术中引流管等异物的放置也可增加感染概率。颅内留置各种导管或穿刺针后，因导管、穿刺针以及头皮消毒不严、无菌操作差和引流管接头拉脱污染等因素，容易并发术后颅内感染[2]。有国内学者报道，脑室外引流后颅内感染的发生概率为10%~17%[3]。2抗菌药物的应用2.1围手术期预防用药为提高我国感染性疾病的抗菌治疗水平，减缓细菌耐药性的发展，我国卫生部于2004年颁布《抗菌药物临床应用指导原则》，该原则提出外科手术预防用药可预防手术后切口感染。目前，根据手术的污染及危险因素，国际上将外科手术分为4类：I类为清洁切口手术；II类为清洁-污染切口手术；III类为污染切口手术；IV类为感染切口手术。预防性应用抗菌药物的指征为：手术范围大、时间长、涉及重要脏器、一旦发生感染将造成严重后果者（如头颅手术）、异物植入、或者涉及高龄或免疫缺陷者等高危人群的I、II、III类手术。神经外科手术多属于I和II类，且均符合预防性应用抗菌药物的指征。颅脑手术中常见的病原菌为金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌，可选用头孢拉定或头孢曲松；如果患者对青霉素过敏不宜应用头孢类抗菌药物时，针对葡萄球菌、链球菌可选用克林霉素联合庆大霉素，针对革兰阴性杆菌可选用氨曲南。万古霉素一般不用作预防用药，但在已证实有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致的手术部位感染时，可斟酌选用[4]。2.2经验用药神经外科急性颅脑损伤等的抗菌治疗通常在未获得细菌培养和药物敏感试验结果的情况下即已开始，通常根据感染的部位、性质以及常见病原菌经验性选用抗菌药物。而对于颅脑感染选用抗菌药物时主要应考虑以下两点：一是根据抗菌药物的抗菌谱和细菌对药物的敏感性选用药物；二是根据药物能否透过血-脑和血-脑脊液屏障选用药物。各种抗菌药物由于脂溶性、离子化、分子大小、蛋白结合以及脑膜炎症状程度的不同，其透过血-脑屏障进入脑脊液的浓度不同。颅内感染最好选择脂溶性、非离子化以及相对分子质量较小的药物，其中氯霉素、磺胺类药物、甲硝唑、利福平、氟康唑、头孢噻肟、头孢他啶、头孢呋辛、拉氧头孢以及某些氟喹诺酮类药物等在脑膜炎症时易透过血-脑屏障，在脑脊液中能达到有效浓度。中枢神经系统感染常见病原菌主要有肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和不动杆菌属等，可选用第三代头孢类抗菌药物联合甲硝唑，而考虑金黄色葡萄球菌感染的可能，必要时也可联用万古霉素[5]。美国感染性疾病学会（IDSA）发布的临床指南推荐，对于颅脑贯通伤、平诊神经外科术后以及脑脊液分流患者，抗菌药物可选择万古霉素联合头孢吡肟、头孢他啶或美罗培南之中的一种[6]。对于重症颅内感染患者的经验治疗，可选用降阶梯疗法，即初始治疗选用抗菌药物要具有足够的抗菌谱覆盖面，并根据细菌培养及药物敏感试验结果，尽快降低抗菌谱的覆盖面，进而转入目标性治疗[7]。通常抗菌药物经验性治疗一般疗程为1周，进一步抗感染应根据细菌培养结果采用针对性治疗，过长时间的广谱抗菌治疗将导致真菌感染。2.3根据病原学培养及药敏试验用药根据脑脊液药物敏感试验结果选择合适的抗菌药物是治疗颅内感染的关键环节，由于目前抗菌药物的过度使用，导致致病菌株容易产生耐药，因此建议应以药物敏感试验为依据选用抗菌药物，以减少耐药菌株的产生。另外，为避免用药后影响细菌培养的阳性率，应尽量在未应用抗菌药物之前采血。有报道称，平均1~3ml血液中仅有1个细菌，所以足够的血量也是成功培养细菌的关键[8]。临床中脑脊液细菌培养常呈阴性，但可以辅助检测降钙素原、C-反应蛋白等检验指标，在颅内感染时，C-反应蛋白含量的测定可有助于鉴别细菌性脑膜炎和病毒性脑炎[9]。但要注意的是，治疗应结合实际情况选择敏感的抗菌药物，IDSA发布的临床指南建议在对金黄色葡萄球菌以及表皮葡萄球菌进行针对性作者单位：510010广州军区广州总医院药剂科通讯作者：罗晓媛，Email：[e-mail]收稿日期：2009-04-02382中国医药生物技术2009年10月第4卷第5期ChinMedBiotechnol,October2009,Vol.4,No.5抗菌治疗时，应考虑联合应用利福平，而复方磺胺甲噁唑则可作为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的备选药物[10]。此外，在对肠杆菌科细菌以及铜绿假单胞菌进行针对性抗菌治疗时，备选药物可选用氨曲南；铜绿假单胞菌的针对性抗菌治疗应考虑联合应用氨基糖苷类药物。2.4非静脉给药目前非静脉应用抗菌药物主要集中在鞘内给药和脑室内给药。当选用的药物脑脊膜通透性较差时，可辅以鞘内注射，例如氨基糖苷类药物和两性霉素B等，鞘内给药可持久保持患者脑脊液中药物的有效浓度。但鞘内注射抗菌药物难以使药物弥散于脑室及蛛网膜下腔内，脑室外引流冲洗给药则可以弥补这点不足，且不受血-脑屏障的限制，药物可直接作用于病变部位[11]，故该方法常用于治疗顽固性颅内感染。鞘内注射给药早期常选用庆大霉素，而目前多选用头孢三嗪、头孢他啶等第三代头孢类抗菌药物和两性霉素等[2]。郭伟等[12]行鞘内阶梯浓度注射万古霉素治疗颅内葡萄球菌感染患者30例，结果全部治愈，效果良好。李杨等[13]认为在进行抗菌药物椎管内注射给药时，应严格参照药物安全使用说明，以小剂量、低浓度、慢速度、逐次增量为宜。3颅内感染药物治疗进展随着神经外科的发展，对颅内感染机制和治疗的研究也日益精进，除进一步完善既有的抗菌药物疗法以外，经过改良以便更好地透过脑脊液的抗菌药物以及抗菌药物的新搭配也在防治颅内感染方面起到了重要的作用。Schoeman等[14]采用沙立度胺辅助治疗4例反复发作的顽固性脑结核患者，取得了良好的效果；Dahan等[15]发现对反复的颅内诺卡尔菌属感染采用甲氧苄啶（或磺胺甲异噁唑）联合亚胺培南比单纯应用莫西沙星治疗效果更佳。此外，我国传统的中医药也在颅内感染的治疗中发挥着重要作用，王瑞文等[16]采用中医辨证施治，以调理阴阳平衡为原则，采用中西结合疗法治疗颅底骨折继发颅内感染患者44例，结果证明其疗效明显优于单纯的西医治疗。颅内感染是一个复杂的病症，可由多种原因引起，除外科治疗以外，药物治疗也对颅内感染的治愈起着重要的作用。随着新药物疗法的发展和药物治疗方案的不断完善，我们相信药物治疗必将给颅内感染治疗带来更大的帮助。参考文献[1]JinGM,DongYM,YuAR,etal.Ameta-analysisofepidemiologyofintracranialinfectionaftercraniotomy.ChinJClinNeurosurge,2007,12(4):149-151.(inChinese)靳桂明,董玉梅,余爱荣,等.开颅手术后颅内感染流行病学调查的荟萃分析.中国临床神经外科杂志,2007,12(4):149-151.[2]XuYG,YangJ,MiuXY,etal.Thetrenmentofsevereintracranialinfectionaftercraniotomy.ChinJPostgradMed,2006,29(3):40-42.(inChinese)许彦钢,杨军,缪星宇,等.神经外科开颅术后严重颅内感染的治疗.中国医师进修杂志,2006,29(3):40-42.[3]XuG,ZhangF,ChenQX.Analysisofriskfactorsofaffectingintracranialinfectiouspostcraniotomy.ChinJClinNeurosurg,2008,13(6):362-364.(inChinese)许刚,张帆,陈谦学.颅脑术后并发颅内感染的高危因素分析.中国临床神经外科杂志,2008,13(6):362-364.[4]LiZL.Developmentofantibacterialsdruginpreventingandcuringthesurgicalinfection.ChinJPostgradofMed,2007,30(1):18-19.(inChinese)黎沾良.应用抗菌药物防治外科感染的进展.中国医师进修杂志,2007,30(1):18-19.[5]QiuXH,LuoYi,RuanYS.PreventingandCuringtheintracranialinfectiouspostcraniotomy.JYoujiangMedCollNationalities,2006,(3):401-402.(inChinese)邱修辉,罗毅,阮玉山.颅脑术后颅内感染的预防与诊治.右江民族医学院学报,2006,(3):401-402.[6]ZhouLH.Clinicalpharmaceuticalcareinthetreatmentofintracranialinfectedpatients.AntInfPharm,2008,5(2):105-108.(inChinese)周丽华.颅内感染病例药学监护.抗感染药学,2008,5(2):105-108.[7]JingHT.Antibioticde-escalationtherapyinanti-infectiontreatmentforcriticalsurgicalpatient.JNongkenMed,2008,30(1)37-39.(inChinese)景海涛.外科危重病人的抗菌药降阶梯治疗.农垦医学,2008,30(1):37-39.[8]WangES,LiYX.Cultivationofbacterialbloodspecimen.ChinJLabDiagn,2006,10(8):963.(inChinese)王恩顺,李玉香.血液的细菌培养.中国实验诊断学,2006,10(8):936.[9]LiangC.Detectionofconcentrationofc-reactionprotein(crp)andneuron-specificenolase(nse)inserumandcsfofpatientswithencephalicinfectionsandtheirsignificance.ModPrevMed,2008,35(16):3148-3149.(inChinese)梁成.C反应蛋白及神经元特异性烯醇化酶含量在颅内感染患者血清和脑脊液中的测定及意义.现代预防医学,2008,35(16):3148-3149.[10]XuM,ShiZH,TangMZ,etal.Distributionandantimicrobialresistanceofbacteriaisolatedfromcerebralspinalfluidinneurosurgicalpatients:atenyearssurveillance.BeijingMedJ,2007,29(10):583-586.(inChinese)徐明,史中华,唐明忠,等.神经外科患者脑脊液细菌流行病学和耐药性10年监测.北京医学,2007,29(10):583