治疗骨质疏松的药物研究进展张元平1崔继秀2郭飞11兰

治疗骨质疏松的药物研究进展张元平1崔继秀2郭飞11兰州军区临潼疗养院附属医院骨科，陕西，西安，7106002兰州军区临潼疗养院疗养一科，陕西，西安，710600【摘要】骨质疏松症(osteoporosis,OP)是指单位体积内骨量减少,骨组织显微结构的异常,导致骨脆性增加和易发生骨折为特征的全身性疾病。是目前老年人的常见病和多发病之一,分为原发性、继发性和特发性三大类,以原发性骨质疏松最为多见，其主要临床表现为骨痛和骨折。目前治疗原发性骨质疏松的药物很多,主要有:①抑制骨吸收的药物,包括雌激素、降钙素、双磷酸盐等；②增加骨形成的药物包括甲状旁腺激素、氟化物、硼剂。还有其他一些辅助药物,包括钙剂、活性维生素D3等；③中医中药。近年来,骨质疏松症治疗的药物国内外研究有了很大进展,以下就关于骨质疏松症治疗药物方面的研究进展作一综述。关健词骨质疏松药物治疗研究进展1骨吸收抑制剂这类药物主要是通过抑制破骨细胞形成或抑制破骨细胞的活性,从而抑制骨的吸收来减缓骨钙的丢失;但由于骨质疏松症患者通常都会钙吸收不足,若单独应用此类药物则可能造成低钙血症,因而通常都要求与钙及维生素D制剂特别是活性维生素D制剂同时服用。1．1依普拉芬[1]依普拉芬(Ipriflavone,Ipr)是一种植物性雌激素类药物，属异黄酮衍生物,可直接作用于骨,能抑制骨吸收;并可同时促进雌激素刺激甲状腺释放降钙素,兼有雌激素和降钙素的某些治疗作用。意大利、日本等国完成的60多项依普黄酮安全性和顺应性临床研究显示,在2769例服用依普黄酮加钙剂及363例服用安慰剂加钙剂的对照试验中,轻微胃肠道副作用发生率分别为14.5%和16.1%,说明依普黄酮没有增加副作用的发生率，长期服用依普黄酮是安全的。依普黄酮具有不良反应少、适用范围广等优点。依普黄酮为口服剂型,长期用药治疗依普黄酮既方便又经济,因此可作为防治骨质疏松症的新型有效药物。1．2激素类雌激素(estrogen)分泌减少或缺乏是引起绝经后骨质疏松症的主要病因,目前大量动物实验和临床观察所证实,雌激素替代疗法(estrogenre-placementtherapy,ERT)是治疗绝经后骨质疏松症的有效治疗方案,绝经妇女补充适量雌激素可以缓解雌激素缺乏所造成的各种绝经后症状。雌激素的作用机制[2]:(1)抑制骨转换,减少破骨细胞数量且抑制其活性;(2)直接作用于骨的雌激素受体,影响钙调节激素和骨吸收因子的产生;(3)促进降钙素分泌而抑制骨吸收,促进肠钙吸收,抑制甲状旁腺激素(PHT)分泌而减少骨吸收;(4)降低前列腺素E2(PGE2),抑制白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF)的释放。但由于长期应用雌激素的不良反应有乳腺癌、子宫内膜癌、心血管意外及血栓栓塞等并发症的危险,故已很少单独应用。单纯给予雌激素适用于无子宫者,如已切除子宫者常用药物为尼尔雌醇[3]。雌孕激素替代疗法(hormonereplacementtherapy,HRT)是指雌孕激素联合应用,加用孕激素的目的是为了对抗雌激素的子宫内膜增殖作用,同时孕激素有抑制骨吸收和促进骨形成的作用。目前临床除选用天然短效性激素外,常用其复方制剂,如含雌孕激素的诺康律、倍美力;雌雄激素合成的盖福润胶囊;雌孕雄激素合成的利维爱,结合雌孕片(倍美安)等。HRT用于防治绝经妇女出现的骨质疏松,但其风险-效果比不理想,故而一些组织反对应用,一些组织限定应用[4]。因此临床应用HRT必须严格掌握适应证及禁忌症,权衡利弊,定期随访和进行妇科、乳腺方面的检查,B超观察子宫内膜厚度等以减少危险性。对HRT长期安全性仍需继续进行研究。1.3选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogenreceptormodulator,SERM)化学结构类似于雌激素,是人工合成的非激素制剂,可以与雌激作者单位：710600西安市,兰州军区临潼疗养院附属医院骨科；崔继秀(1970-),女，医学学士,副主任医师，研究方向:老年病的保健疗养素受体结合,选择性地作用于不同组织的雌激素受体,在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。它们对骨骼和心血管系统有雌激素激活作用,而对子宫和乳腺少或无刺激作用,其代表药物有他莫昔芬(tamoxifene,TAM)、屈洛昔芬(droloxifene,DRO)和雷洛昔芬(raloxifene,RA)等。RA是第一个被美国FDA批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM。与ERT相比,RA不增加子宫内膜的厚度,不引起阴道出血[5],可显著降低浸润性乳腺癌的危险性(72%),对血脂代谢也有良好的作用,可降低低密度脂蛋白(LDL-C)和甘油三酯(TG),且又不引起C反应蛋白的升高。常见的不良反应是腿部痉挛痛和潮热,一般不严重,很少引起停药，其罕见的严重不良反应是深静脉栓塞[6]。1.4双膦酸盐(bisphosphonates,BP)双膦酸盐是一类与含钙晶体有高度亲和力人工合成物。双膦酸盐与骨中羟磷灰石结合后,羟磷灰石被溶解成“无定型”磷酸钙，并且抑制“无定型”磷酸钙和羟磷灰石的双向转变过程。近年来,许多大规模、多中心有关双膦酸盐药物防治骨质疏松症的临床试验结果均证明其有确切疗效。BP主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收[7]:(1)抑制破骨前体细胞的分化和募集,从而抑制破骨细胞的形成;(2)破骨细胞吞噬BP,导致破骨细胞凋亡;(3)附着于骨表面,影响破骨细胞活性;(4)干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号;(5)通过成骨细胞介导,降低破骨细胞活性。迄今为止,临床应用的双膦酸盐药物已有三代产品:第一代为羟乙膦酸盐或依替膦酸盐,在治疗剂量时会引起骨矿化障碍,现多采用间歇周期性给药方法;第二代药物有氯屈膦酸盐、帕米膦酸盐和替鲁膦酸盐,都能抑制骨吸收,对骨矿化的影响很小;第三代药物有阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐和卓能屈膦酸盐,均为高效的骨吸收抑制剂,而且治疗剂量不引起骨矿化障碍。其中阿仑膦酸盐已被美国FDA批准用于预防绝经后骨质疏松症,以及治疗糖皮质激素引起的男性和女性骨质疏松症。双膦酸盐在肠道的吸收率仅1%～5%,所以强调空腹、单独使用,且于服药2h左右再进食。双膦酸盐类药物的副作用主要是胃灼热、恶心呕吐、食管炎、食管溃疡以及其它胃肠道不良反应。1.5降钙素(calcitonin,CT)CT是甲状腺C细胞分泌的由32个氨基酸组成的单链多肽激素，CT通过与破骨细胞上的CT受体相结合,抑制破骨细胞的活性,一方面减少破骨细胞的数量;另一方面减慢其成熟速度,从而发挥抑制骨吸收的作用,以减少骨量的丢失。同时CT还能促进成骨细胞的增生,有利于骨形成,增加骨密度[8,9]。CT可作用于神经中枢特异性受体,升高β-内啡肽水平,还能阻止钙离子进入神经细胞,抑制疼痛递质前列腺素的合成,在治疗骨质疏松症引起的全身性疼痛方面效果明显[10]。另外，CT还有较强的止痛作用,尤其是骨痛。CT抑制骨吸收的作用并不持久,长期应用易发生脱逸现象,即随着用量的增加和疗程的延长,CT的作用会逐渐减弱甚至消失,其发生原因可能主要与CT受体活性改变有关[11]。长期使用CT会引起低血钙和继发性甲状旁腺功能亢进,应配伍使用钙剂和维生素D。目前能够人工合成的有4种,即鲑鱼降钙素(密钙西,sCT)、鳗鱼降钙素(益钙宁,eCT)、人降钙素(hCT)和猪降钙素(pCT),前2种较为常用。常用的有密钙息(Miacalcic)注射剂及鼻腔喷雾剂、益钙宁(Elci-tonin)注射剂。2骨形成促进剂2．1氟化物近年来氟化物治疗骨质疏松的应用并不广泛，主要是因为发现应用氟化物治疗的患者椎体骨折的发生率并未减少。最新临床研究显示,适当剂量的氟化物能在提高骨密度的同时降低骨折率，氟化物与抗骨吸收药物如双磷酸盐类或雌激素受体调节剂雷诺苷芬联合应用,对升高骨密度、减少骨折发生率方面明显优于单独用药[11,12]。2．2甲状旁腺激素及甲状腺旁激素相关肽甲状旁腺激素[parathyroidhormone,PTH]是维持机体钙磷代谢平衡的一种重要的调钙激素,是重要的骨形成促进剂。PTH与受体结合后,通过活化cAMP依赖的蛋白激酶A及钙离子依赖的蛋白激酶C信号传导途径发挥生物作用。PTH通过促进成骨祖细胞增生分化、直接抑制成骨细胞凋亡延长成骨作用时间、促进衬里细胞向成骨细胞转化及刺激成骨细胞产生促进胰岛素样生长因子-1(InsulinlikeGrowthFac-torI,IGF-I)和转化生长因子发挥其骨合成效应[13]。PTH促进骨骼合成代谢作用基于低剂量及间歇给药方式。PTH间歇给药主要增加小梁骨,以及小梁骨和骨皮质微结构参数的改良。PTH大剂量应用时,一方面引起破骨细胞广泛活化,另一方面成骨细胞的功能受到抑制。临床研究表明,PTH可使骨密度增加,再次发生骨折的危险性降低,不良反应较少,主要有恶心、头痛和头晕。Chuengsamarn[14]认为,由于夜间PTH血浆水平比餐后补钙者高,睡前给PTH加补钙的方法倾向于减轻骨吸收。2002年礼来公司生产的特立帕肽rhPTh1-34已被美国FDA批准作为骨质疏松的治疗药物。作为一种新型的骨形成促进剂,PTH与骨吸收抑制剂的联合应用问题也引起关注[15]。PTH1-34与雌激素合用作用强于二者单独应用。PTH应当与钙、维生素D同时使用,并可以联合激素替代治疗。阿伦膦酸钠与PTH同时应用治疗骨质疏松,疗效并不强于单独应用;双磷酸盐会减弱PTH刺激骨形成、增加骨密度的能力。多数学者认为PTH不应与双磷酸盐类药物同时应用,甚至先前用过的双磷酸盐类药物也会减弱PTH的骨形成作用;建议在PTH应用1年半至2年停用后,再给予双磷酸盐类巩固其作用。未证实PTH与降钙素的交替使用有效。甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)因其氨基末端结构和功能与PTH十分相似而得名。动物实验证明它确实可以促进大鼠的骨骼形成,Horw-itzat[16]等的临床试验表明,血清骨钙素升高,反映骨吸收的脱氧吡啶啉等无升高,而且大剂量(超过PTH10～20倍)用药对内环境矿物质的稳定没有不良影响,也未出现明显副作用。这可能是因为PTHrP吸收和清除速度比PTH快,因此认为PTHrP只选择性地刺激骨形成,不激活甚至降低骨吸收过程,是一种优于PTH的纯粹的骨形成促进剂。2.3锶制剂锶是一种化学性质类似于钙的元素,低剂量的锶对成骨细胞有促进作用和对破骨细胞有抑制作用[17]。雷尼酸锶(strontiumranelate)是法国Servier公司开发的骨形成刺激剂,在欧洲已用于骨质疏松症的治疗。可以促进成骨细胞分化,阻碍破骨细胞形成,通过促进骨形成抑制骨吸收来增加骨强度,从而使骨交换达到平衡。人体对雷尼酸锶的耐受性较好。因此,口服2g/d雷尼酸锶对治疗有或没有脊椎骨折史的绝经期妇女骨质疏松症是一种有效、安全的方法。它可以活化骨细胞表达的细胞外阳离子信号通道受体,包括Sr2+在内的二价阳离子可以激活骨细胞。此外,体外研究表明,雷尼酸锶刺激成骨细胞的作用与经由HEK293细胞介导的钙感知受体(HEK-calcium-sensingreceptor,HEK-CaR)有关[18]。2.4瘦素瘦素是一种能引起摄食减少、体内能耗增加的抗肥胖因子,近来的研究[19]表明它同样参与了骨形成的调节。瘦素在中枢是抑制骨形成的。Ducy等发现,瘦素缺陷的ob/ob小鼠和瘦素受体缺失的db/db小鼠,尽管存在皮质醇增多症及雌激素缺乏,但骨密度明显增高,骨形成速率增加,比野生型小鼠骨量增加40%。在A-ZIP/F1转基因小鼠模型中,瘦素水平低,骨量增加但体质量轻。因此,瘦素导致骨量增加不是由于体质量增加机械负荷刺激的结果。瘦素在外周是促进骨形成的。骨细胞有瘦素受体表达,瘦素可直接作用于成骨细胞,促进其分化和成熟。瘦素抑制破骨细胞产生,可能是通过提高在外周血单核细胞中骨保护(osteoprotegerin,OPG)mRNA和蛋白质表达,作用于RANDKL/RANK/OPG系统,降低RANKLmRNA表达水平。瘦素是骨重建的重要