蛋白质翻译后加工及其生物学意义

蛋白质翻译后加工及其生物学意义——第三组一、翻译后加工地点：内质网、高尔基体1N端fMet或Met切除2二硫键形成3特定氨基酸化学修饰4新生肽链中非功能片段切除5亚单位的聚合1、N端fMet或Met切除甲硫氨酸（真核生物）甲硫氨酸或者氨基端的一些氨基酸残基常由氨肽酶催化而水解除去成熟的蛋白质的N-端：未加工的蛋白质的N-端：N-甲酰甲硫氨酸（原核生物）甲酰基经肽甲酰基酶水解而除去，多数情况甲硫氨酸也被氨肽酶除去2、二硫键形成多肽链中的二硫键，是在肽链合成后，通过二个半胱氨酸的疏基氧化而形成的二硫键的形成对于许多酶和蛋白质的活性是必需的3、特定氨基酸的化学修饰•氨基酸侧链修饰作用包括：磷酸化(如核糖体蛋白质)糖基化(如各种糖蛋白)甲基化(如组蛋白、肌肉蛋白质)乙基化(如组蛋白)羟基化(如胶原蛋白)羧基化等磷酸化磷酸化发生在翻译后，由各种蛋白质激酶催化，将磷酸基团连接于丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的羟基上甲基化在一些蛋白质中赖氨酸被甲基化如：肌肉蛋白和细胞色素c中含有1，2-二甲基赖氨酸大多数生物的钙调蛋白含有三甲基赖氨酸有些蛋白质中的一些谷氨酸链羧基也发生甲基化羧基化一些蛋白质的谷氨酸和天冬氨酸可发生羧化作用例如：血液凝固蛋白酶原的谷氨酸在翻译后羧化成γ-羧基谷氨酸，后者可以与Ca2+螯合。这依赖于羧化酶的催化作用糖基化在多肽链合成过程中或在合成之后常以共价键与单糖或寡糖侧链连接，生成糖蛋白。这些糖可连接在天冬酰胺的酰胺上(N-连接寡糖)或连接在丝氨酸、苏氨酸或羟赖氨酸的羟基上(O-连接寡糖)方式：通过多萜醇作为寡聚糖供体把整个寡聚糖转移到肽链上4、新生肽链中非功能片段切除不少多肽类激素和酶的前体需要经过加工才能变为活性分子如：胰蛋白酶原经过加工切去部分肽段才能成为有活性的胰蛋白酶。5、亚单位的聚合有许多蛋白质是由二个以上亚基构成的，这就需这些多肽链通过非共价键聚合成多聚体才能表现生物活性。例如：成人血红蛋白由两条α链，两条β链及四分子血红素所组成。大致过程如下：α链在多聚核糖体合成后自行释下，并与尚未从多聚核糖体上释下的β链相连，然后一并从多聚核糖体上脱下来，变成α、β二聚体。此二聚体再与线粒体内生成的两个血红素结合，最后形成一个由四条肽链和四个血红素构成的有功能的血红蛋白分子。•“伴侣蛋白”及其作用蛋白二硫键异构酶、结合蛋白、钙联蛋白、钙网蛋白等，这一类蛋白质能介导其它蛋白质正确装配成有功能活性的空间结构，而它本身并不参与最终装配产物的组成伴侣蛋白功能：•酶蛋白质二硫键异构酶可以识别和水解非正确配对的二硫键，使它们在正确的半胱氨酸残基位置上重新形成二硫键•稳定蛋白质的构象和部分折叠或没有折叠的蛋白质分子结合，使之免遭其它酶的水解或都促进蛋白质折叠成正确的空间结构一般真核细胞中一个基因对应一个mRNA，一个mRNA对应一条多肽链，但也有少数的情况，即翻译后的多肽链经水解后产生几种不同的蛋白质或多肽。例如：哺乳动物的鸦片样促黑皮激素原(POMC)初翻译产物为265个氨基酸。在脑下垂体前叶细胞中，POMC切割成为N-端片段和C端片段的β-促脂解素。然后N端片段又被切割成较小的N端片断和促肾上腺皮质激素(ACTH)。而在脑下垂体中叶细胞中，β-促脂解素再次被切割产生β-内啡肽；ACTH也被切割产生13肽的α-促黑激素(α-melanotropin)二、翻译后加工的生物学意义鸦片促黑皮质素原(POMC)的水解修饰NC信号肽POMC较短肽链（103肽）ACTHα-MSH-Endorphin-内啡肽促肾上腺皮质激素β-促脂解素α-促黑激素-LPH较长肽链脑下垂体前叶细胞中蛋白质修饰的意义•磷酸化：磷酸化(由激酶催化)和去磷酸化(由磷酸酶催化)是控制细胞周期的关键•糖基化：糖基化对蛋白质的溶解度、稳定性、半衰期、活性等具有重要的影响•二硫键的形成：加固空间结构，进一步稳定蛋白质的构象对于大多数蛋白质来说多肽链翻译后还要进行不同方式的加工修饰才具有生理功能伴侣蛋白与疾病ER中的伴侣蛋白，不仅介导和辅助新生肽链的正确折叠与组装，还组建成一个蛋白质折叠调控的“质控系统”（qualitycontrolsystem），结合蛋白质的折叠中间体、未完全折叠或组装的多肽链、错误折叠的蛋白质或蛋白质聚集体/聚合体，使之滞留在内质网，阻碍其转运至高尔基体，从而防止非活性产物的产生；并通过激活蛋白水解酶来降解这些未能正确折叠的中间产物。伴侣蛋白与疾病伴侣蛋白可以导致疾病的发生。如蛋白产物极细微的折叠异常，虽然对活性影响不大，却可以被“质控系统”滞留在内质网，不能实现正常的转位、转运或分泌，导致疾病发生。例：α-1抗胰蛋白酶缺陷病由于ER的分子伴侣（钙联蛋白）介导了折叠异常的突变蛋白的聚集，从而导致仅有15%的α-1抗胰蛋白酶分泌出来，其余全部滞留在内质网（ER）。而异常产物的聚集大大妨碍了细胞的正常活动，最终导致肝硬化或肺气肿的发生。伴侣蛋白与疾病还有一些病理性折叠分子如Prion朊病毒，甚至可以介导正常蛋白的错误折叠，成为具有感染性的蛋白质而传播疾病。prion蛋白粒子病中致病性蛋白（pathogenicprionprotein,PrPsc）的聚集，是因为蛋白构象中的一个或多个α螺旋变成了β片层，进入大脑后还能使正常的PrPc蛋白变成异常的PrPsc蛋白，象介导错误折叠的“模板”，称为“病理性伴侣蛋白”（pathologicalchaperones），因而具有感染能力。用蛋白磷酸化酶抑制剂防治心血管病蛋白磷酸化酶通过对蛋白质的磷酸化，调节蛋白质的功能，从而影响生命过程。研究发现:部分蛋白激酶通过与多种血管活性物质的相互调控，影响血管平滑肌细胞的功能和结构，直接参与心血管疾病的发病。用蛋白磷酸化酶抑制剂防治动脉粥样硬化、高血压、冠脉痉挛和心肌缺血等疾病的研究取得了显著的效果，部分试验已进入临床阶段，有望成为防治心血管病的新方法。Thanks！