药物基因组学与个体化药物治疗方案

二炮总院药剂科罗静药物基因组学与个体化药物治疗主要内容研究背景与概念原理1药物基因组学与个体化药物治疗2我们在药物基因组学方面做的工作3研究背景相同病症相同治疗药物相同剂量毒副反应治疗作用不起药效常见临床药物治疗有效率哮喘、糖尿病、抑郁症等~60%丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎50%抗肿瘤药物24%药物治疗的个体差异现象无法用传统药动学和药效学解释药物基因组学变态反应药动学代谢吸收、分布、排泄药效学靶向结合作用免疫系统毒副作用治疗作用药物耐受药物代谢酶药物转运蛋白药物靶蛋白、受体人类白血球抗原药物作用基因与药物作用的关系原理基因蛋白合成举例：抗癫痫药丙戊酸钠的相关代谢酶——CYP2C19其基因最主要的两个突变位点CYP2C19*2:第5外显子681位G→ACYP2C19*3:第4外显子636位G→A产生终止密码，过早终止蛋白合成，产生无活性CYP2C19酶，降低对丙戊酸代谢，使其在体内蓄积，发生毒副反应基本概念药物遗传学——基础从单基因角度，研究基因突变位点分子结构的改变，阐述药物作用发生异常的遗传学机制。药物基因组学——发展、应用在基因组水平上，应用基因组学的信息和研究方法，通过分析DNA的遗传变异和监测基因表达谱，以阐明药物反应差异的遗传学本质；以药物效应和安全性为主要目标，研究药物体内过程差异的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应，从而研究开发新的药物和合理用药方法。主要内容研究背景与概念原理1药物基因组学与个体化药物治疗2我们在药物基因组学方面做的工作3药物基因组学与个体化药物治疗基因多态性与药物作用相关性研究现状——单基因单因素分析基于遗传信息的个体化药物治疗研究现状——多基因多因素应用分析基因多态性与药物作用相关性研究现状药物代谢酶Ⅰ相代谢酶CYP2D6、2C19、2C9、3A4、3A5等Ⅱ相代谢酶UGT1A1、1A9TPMT等药物转运蛋白MDR1药物靶蛋白（受体等）ADRB2人类白血球抗原HLA-BⅠ相代谢酶－CYP450超家族共涉及1000种药物的代谢12种亚型：CYP1、CYP2、CYP3……15个亚家族：A~Q如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等CYP2C9－涉及120种左右的药物代谢对药物代谢的影响正常代谢稍微降低显著降低稍微降低CYP2C9位点*1*2*3*4*5*6*11…基因型及其分布野生型或参照型白人日本人非洲人代表药物华法林CYP2C9*1－正常剂量CYP2C9*2（3～6等）－代谢减慢，需降低药量其他药物苯妥英、氟西汀、磺胺甲基异恶唑等CYP2D6－涉及多于150种药物代谢对药物代谢的影响正常代谢加快代谢CYP2D6位点*1*2*3*4*5…主要代谢抗抑郁药、精神类药物共有75个等位基因，一半以上在我们中国人中出现亚洲人群中*10位点突变频率较高利用基因芯片技术可测得CYP2D6的29个等位基因CYP2C9*1－正常剂量CYP2C9*2（3～5等）－代谢加快，需增加药量Ⅱ相代谢酶TPMT－硫嘌呤S-甲基转移酶（代谢硫嘌呤类药物）高活性TPMT－野生纯合子－90％人群中等活性TPMT－突变杂合子－10％人群极低活性TPMT－突变纯合子酶缺失UGT－尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶UGT1A1具有30个基因突变位点，*28在个人群中分布广UGT1A6突变降低对丙戊酸代谢0.3％人群增加致命及骨髓抑制危险药物转运蛋白－MDR1(多药耐药基因)调控许多药物吸收、分布和排泄过程与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关药物靶蛋白－ADRB2编码人β2肾上腺受体人类白血球抗原－HLA-BHLA-B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应《基因和个体化医疗法案》23andme提供有趣的特征报告、祖先来源和基因比对服务特点：提供基于基因结果的网络社区交流。并提供疾病与健康的研究报告DNADirect虚拟的基因医药店给患者及其医生提供如何改善健康、降低风险的建议Navigenics为客户提供十几种常见疾病的患病机率；提供健康生活的个人计划特点：与传统医学界形成广泛的合作，在医学上具有临床价值黄卡专利基于遗传信息的个体化药物治疗研究现状个体化药物治疗涉及多因素遗传因素只占60%左右还包括年龄、性别、体重、生理与病理机能（如血红蛋白值等）、用药剂量、用药方案等药物体内过程往往受多基因影响丙戊酸钠：CYP2C9、2C19、2A6、UGT1A6华法林：CYP2C9、VKORC1问题：研究工作多为国外，样本多为国外，且数量和深度有限，由于种族差异，国外研究结果对国内临床用药指导意义有限研究结果多停留在定性分析上，可供临床使用的定量化方案少单位点、单因素分析占主要地位；基因型分析多于单体型分析，缺少多基因（多位点）－多因素－定量化的分析与方案多数研究停留在实验室，缺少适于临床工作的个体化方案缺乏能提供该类专业药学服务的临床药师西妥昔单抗单位点、单因素、定性方案基因拷贝数增高EGFR表皮生长因子受体基因拷贝数正常病人无法获益治疗获益明显多位点、单因素、定量方案CYP2C19、CYP2C9基因3个位点与丙戊酸用量CYP2C19*2G681ACYP2C19*3G636ACYP2C9*3A1075C＞＞＞各单体型体重剂量(mg·kg-1)的显著性差异25.0±7.125.0±7.126.0±8.218.4±3.922.6±6.718.4±3.9100%100%100%74%90%74%多位点、单因素、定量方案癫痫患儿681GA-636GG-1075AC正常剂量的74％681AA-636GG-1075AA正常剂量的90％其他基因型患者正常剂量＜6岁标准剂量的100％×74％＝74％6～12岁标准剂量的92％×74％＝68％＞12岁标准剂量的78％×74％＝58％＜6岁标准剂量的100％×90％＝90％6～12岁标准剂量的92％×90％＝83％＞12岁标准剂量的78％×90％＝70％＜6岁标准剂量6～12岁标准剂量的92％＞12岁标准剂量的78％正常剂量：药品在野生型中的正常用量，25.0mg·kg-1标准剂量：药品在6岁以下野生型儿童中的用量，25.8mg·kg-1血药浓度血药浓度环孢素谷浓度肾移植手术时间POD主要内容研究北京与概念原理1药物基因组学与个体化药物治疗2我们在药物基因组学方面做的工作3FK506（他克莫司）—肾移植患者的抗排斥反应不同肾移植患者基因多态性他克莫司初始剂量范围的研究单基因－单因素－定量方案研究前瞻性、多中心、开放性研究三、我们在药物基因组学方面做的工作CYP3A5基因型快代or慢代不同初始剂量三、我们在药物基因组学方面做的工作丙戊酸钠－抗癫痫一线药CYP2C19CYP2C9CYP2A6UGT1A6下一步工作的方向：多基因－多因素－定量化方案研究√三、我们在药物基因组学方面做的工作抗肿瘤药物氟尿嘧啶－胸苷酸还原酶，二氢嘧啶脱氢酶铂类－X线交叉修复互补基因，核苷酸切除修复互补基因分子靶向药物表皮生长因子受体单抗（K-ras基因）表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（表皮生长因子受体）吉西他滨（胞嘧啶脱氨酶）紫杉醇（CYP2C8，CYP1B1）伊立替康（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）下一步的工作方向运用基因芯片技术检测抗肿瘤药物相关的基因多态性，以此指导肿瘤的个体化治疗。欢迎各位批评与指正