新药药代动力学研究

新药药代动力学研究中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所李燕内容提纲一.药代动力学研究内容及意义二.药代动力学基本参数及房室模型分析三.药物的吸收、分布和排泄四.药代动力学和药效动力学五.药代动力学与临床用药六.药代动力学在新药开发中的应用七.药代动力学研究原则及方法一.药代动力学研究内容及意义1.定义：机体对药物的处置(Drugmetabolismanddisposition)用数学公式定量地描述药物在体内的吸收,分布,排泄,生物转化(ADME)的动态过程。2.意义：指导新药设计,预示人体内规律，改进药物剂型,优选给药方案。3.研究历史1924年—Widmark和Tandberg提出药代动力学的分室概念和开放式室模型。1937年---Teorell提出开放式二室模型二．药代动力学基本参数及房室模型分析生物半衰期（Halflife,t1/2）:药物(血浆)在体内消除半量所需的时间0.693t1/2=kel（消除速率常数）意义：反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度反映消除器官的功能（肝、肾）临床确定给药次数和间隔的依据二．药代动力学基本参数及房室模型分析表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution,Vd)体内药量与血浆药物浓度间相互关系的比例常数,即药物分布在相等于其在血浆中的浓度时所占体液的体积,不具备直接的生理意义，但可反映药物分布的广泛程度和组织的结合程度。A(体内药量)=Vd.C(血浆浓度)二．药代动力学基本参数及房室模型分析体内总清除率(Totalbodyclearance,TBCL)单位时间内从体内清除的表观分布容积部分,与模型无关。TBCL=代谢清除率+肾清除率(对药物清除率得出正确估算的唯一常数)A(体内药量）TBCL=AUC（药时曲线面积）二．药代动力学基本参数及房室模型分析血药浓度-时间曲线下面积（AUC）血药浓度数据对时间作图，所得曲线下的面积，用于绝对（F）和相对（Fr）生物利用度以及其他动力学参数的计算。二.药代动力学基本参数及房室模型分析05010015020004812162024时间(h)浓度(ng/ml)25mg50mg100mg二．药代动力学基本参数及房室模型分析生物利用度（bioavailability）药物以活性形式进入血液循环的速度和相对量，反映药物的吸收程度。比较静脉和口服给药后血药和尿药浓度。AUCoral如静脉和口服给药剂量相同，F=X100%AUCivDiv·AUCoral如静脉和口服给药剂量不相同，F=X100%Doral·AUCiv二．药代动力学基本参数及房室模型分析平均稳态血药浓度(SteadyState,SS)在恒定给药间隔重复给药时，体内药物浓度和血药浓度达到稳态，即任一剂量间隔内的药时曲线都相同（4-6个半衰期）。如服药时间间隔短于半衰期，药物易产生蓄积。AUCCss=τ(两次给药相隔时间)当药物全部吸收时，如τt1/2的1.4倍，产生蓄积1.4t1/2AUCRa=理想τ值=τCss二．药代动力学基本参数及房室模型分析首过效应口服给药时，部分药物被肝组织代谢或与肝蛋白结合，进入体循环的药量少于吸收量，口服给药的AUC小于静脉给药的AUC.静脉给药剂量R=口服AUC和静脉AUC之比R=1-静脉给药AUCxQQ=血液通过肝脏的流速二．药代动力学基本参数及房室模型分析速率过程（Rateprocess）药物通过生物膜的运动，即吸收，扩散，消除的过程。一级速率过程：药物从膜的A侧转到B侧，或从房室1转到房室2,与A侧或房室1的浓度成正比。药物的吸收、扩散、代谢及肾清除率，静脉给药一级动力学特点：T1/2与剂量无关排泄代谢物的成分与剂量无关AUC与单剂量成正比尿中药物的量与单剂量的总量成正比在剂量较宽的范围内,平均稳态血浆浓度与所给剂量成正比服用单剂量后,尿排药量随AUC的改变而改变二．药代动力学基本参数及房室模型分析零级速率过程：药物从房室1到房室2的转运在任何时候为恒定且与药物浓度无关。如以恒定的速度静脉滴注受酶活力限制的速率过程：药物浓度过高而出现饱和现象时（Michaelis-Menten）高浓度----零级速率过程降解酶饱和低浓度-----一级速率过程膜载体饱和特点：体内药物浓度下降不呈指数关系排除剂量的50%所需的时间随剂量的增加而增加AUC与药物吸收量不呈正比排泄物的组成受剂量剂型的影响其他药物的竞争性抑制维持剂量的增加可引起稳态浓度的几倍增加二．药代动力学基本参数及房室模型分析一室模型二室模型三室模型一室中央室外周室外周室中央室外周室一室模型：药物进入体循环，瞬即形成均一单元，多分析口服和肌注后血药和尿药的分析二室模型：药物瞬间均匀地分配到中央室和较慢地分配到周边室。中央室-----血供充盈，易于转运的组织（心，肝，肾，腺体）周边室------脂肪，皮肤，静止状态的肌肉等三室模型：中央室连接两个外周室（浅表和深部）二．药代动力学基本参数及房室模型分析房室模型1.药物在其中均匀分布的身体体腔的理论体积,体内转运机制相似的部位可归于同一房室，不代表具体器官和组织。2.不受生理功能限制，同一房室的各组织药量也不等。3.房室划分与器官的血流量,膜的通透性,药物与组织的亲和力有关。三.药物的吸收、分布和排泄1.药物吸收：药物（原型药）从给药部位进入血液的过程。(1)消化道:胃（面积1m2,血流150ml/min,pH1-2)小肠（面积200m2,血流1000ml/min)影响因素药物剂型：解离度、脂溶性、溶解度、晶型等。血流：灌注速率（ml/min•ml组织）状况：胃排空、食物（成分、量、时间）肠蠕动（促进崩解、影响吸收）转运蛋白：P-糖蛋白代谢转化：首过效应疾病：痢疾（吸收），库欣病（肠壁增厚，吸收减少）药物相互作用：金属离子与药物形成复合物，氢氧化铝吸附药物。种属差异：肠道菌类型和量，胆汁流量和胆酸生成，组织pH,首过效应。年龄和遗传：发育-代谢酶、胃pH，血浆蛋白结合,衰老-疾病、肝肾功能、生活方式和环境三.药物的吸收、分布和排泄（2）呼吸道（鼻腔、喉、气管、支气管、肺）表面积大，血供丰富，吸收快、无首过效应，要求特殊剂型。（3）舌下及直肠无首过效应。避免胃肠反应和小儿服药困难。三.药物的吸收、分布和排泄2.药物分布：药物由血液运送到机体各组织器官的过程。（1）组织血流量和亲和力-灌注速率是限速因素，多少取决于亲和力。（2）屏障：血脑（脂溶性）、血-脑脊液、胎盘。（3）血浆蛋白结合：失活，有效运输K1D+PDPK2（4）蓄积：连续用药在末梢器官药物浓度逐渐上升。三.药物的吸收、分布和排泄3.药物代谢：药物经过酶促反应，发生结构改变，生成代谢产物。反应类型氧化：脂肪族、芳香烃、N-氧化，O-脱烃，S-氧化还原：偶氮、硝基、羰基、还原脱卤水解：羧酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和酰肼结合：UDPGA,PAPS,氨基酸，GSH。药物代谢酶细胞色素P450(cytochromeP450)药物代谢转移酶N-乙酰化转移酶(N-acetyltransferase)甲基转移酶(methyltransferase)尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferase)磺基转移酶(sulfotransferase)谷胱甘肽巯基转移酶(glutathioneS-transferase)酯酶乙酰胆碱酯酶(cholinesterase)对氧磷酸/芳香酯酶(A-esterases)脱氢酶乙醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase)乙醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase)氧化还原酶单胺还原酶(monoamineoxidase)超氧化物歧化酶(superoxidase)过氧化氢酶(catalase)药物代谢酶ConjugateConjugatingagentConjugatingagentPhaseII(GST,UDPGT)PhaseII(GSH,UDPGA,SO42-)XenobioticsMetaboliteExcretedPhaseI(P450)OxidationCytotoxicityReductionMutagenicityHydrolysisCarcinogenecity外源物体内代谢途径药物代谢酶CyP450组成:CytochromeP450Cytochromeb5NADPH-cytochromeP450reductaseCytochromeb5reductasePhospholipidCytochromeP450:底物和分子氧的结合部位，决定底物和产物的特异性。Cytochromeb5NADPH-cytochromeP450reduct参与CYP450催化反应的电子传递Cytochromeb5reductasePhospholipid：肝细胞内质网干重的30-40%，可加速电子传递，提高CYP450的氧化作用药物代谢酶分布：哺乳动物：肝脏为主（微粒体、线粒体、核）、肺、皮肤、小肠黏膜、结肠、肾上腺、肾脏、睾丸、卵巢、脑、淋巴细胞、前列腺等。非哺乳动物：植物、细菌、昆虫、真菌等。分布的选择性与外源物进入机体的途径和代谢转化、排泄密切相关，利于CYP450生理功能的发挥。肝外组织脑P450:表达低（为肝脏1-10%），参与神经递质和类固醇的合成降解（性发育和功能）小肠P450:含量高，对诱导剂敏感，参与药物的生物转化催化反应及机制:RH+NADPH+H++O2ROH+NADP+H2O反应类型：氧化（羟化、环氧化、脱烃、脱氨、脱硫、脱卤）还原（硝基、偶氮、卤代）内源性底物：类固醇激素、脂肪酸、胆酸、花生四烯酸、维生素类、前列腺素等外源性底物：药物、致癌物、致突变物、抗氧化剂、农药、有机溶剂、生物毒素等四.药代动力学和药效动力学药代动力学（PK）：阐明药物在体内的吸收，分布和排泄和生物转化。药效动力学（PD）：描述药物浓度和效应的关系。研究意义：1.药物在体内过程的处置特性（药代动力学参数）2.推论产生效应的受体或作用部位的药物浓度3.制订临床合理用药方案的参考（年龄，疾病，合并用药，长期用药的疗效异常）四.药代动力学和药效动力学研究内容主要研究受体部位的药物浓度和效应的关系（血药浓度和效应）药效动力学模型药效动力学模型线形模型（直线关系）：E=S·C+E0E=效应强度，C=药物浓度，S=直线斜率，E0=给药前效应值可预报给药前药物效应是否为0，但不能预报最大效应对数线形模型：E=S·logC+1(经验常数)可预报最大效应的20%-80%之间的药物效应，但不能预报药物为0时间和最大效应。最大效应Emax模型：较宽范围内的浓度效应的关系。适应药物效应随浓度呈抛物线增加，可预报最大效应和无效应，较为符合临床观察结果。四.药代动力学和药效动力学结合模型（PK-PDmodels）k12K21K1eK13K31Ke0K10K11药效动力学药代动力学X1＝中央室Xe=效应室XeX1X2X3X0五.药代动力学与临床用药研究目的为选择最佳药物剂量、给药途径、间隔时间、剂型提供依据，以达到安全、有效的用药。五.药代动力学与临床用药1.药物剂量年龄：儿童（代谢酶的同功酶类型、水平以及排泄机能）、老人病理状态：肝肾功能下降（半衰期延长、排泄速率下降），敏感性增高（甲亢对肾上腺素高度敏感）低蛋白血症（游离型药物增多）遗传：种属和个体差异与药物代谢酶遗传多态性（基因多态性）合并用药及重复用药(药酶诱导和抑制)五.药代动力学与临床用药2.给药间隔时间血浆半衰期可作为确定给药次数，预计达到稳态时间以及停药后消除时间的重要参考。常用药物按半衰期长短可分为四类：超快消除类：t1/２≤１hr，给药次数较频繁，治疗指数大的药物以静脉给药为宜快速消除类：t1/２＝１－４hr，给药次数较频繁，治疗指数大的药物以静脉给药为宜中等消除类：t1/２＝４－８hr，可取半衰期作给药间隔消除慢或极慢类：t1/２８－２４hr，可按每日给药一次。五.药代动力学与临床用药3.给药途径和剂型与吸收速率、生物利用度密切相关(1)口服：肝首过效应、肠破