循证医学――疾病预后证据的评价与应用

第十五章疾病预后证据的循证评价与应用第一节预后证据在临床实践中的作用与价值一、预后（Prognosis）的概念疾病的预后，指的是患者患病后，从发病到最终结局（痊愈、病残或死亡）的全过程中，根据患者的具体病情等实际情况，事前对结局事件的预测。通常用概率值表示。预后研究就是关于对疾病各种结局发生概率及其影响因素的研究。它涉及到：（1）将发生什么结果（定性）；（2）发生不良结局的可能性有多大（定量）；（3）什么时候会发生（定时）；（4）哪些因素与预后结局有关。二、查找预后证据的目的1.了解疾病对患者的危害性（如疾病的自愈性、致死性、致伤残性、致并发症、后遗症的概率等），从而帮助医疗决策。2.探讨影响预后的因素（如年龄、病情、并发症等），为采取有效措施改善预后提供依据。3.探讨改善预后的具体措施。三、分析与评价预后证据的作用与价值1.掌握有关疾病预后结局事件的准确证据，有利于对有关疾病进行预后判断。2.预后证据质量取决于科学的研究设计与方法。因此，在分析和评价的时候，要用好临床流行病学的知识与方法。3.分析与评价预后证据的目的，在于指导医生面临患者的实际问题，应用有关影响预后的“证据”，进行改善患者预后的循证医疗决策。第二节疾病预后研究证据及其特征一、疾病预后的时态特点（一）疾病的自然史（Naturalhistory）它是指在不给任何治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程。它可以粗略地分为以下四个阶段：1.生物学发病期（biologiconset）各种致病因素相互作用，引起机体有关器官、组织的生物学反应性病变，这时一般仅仅是一些微观上的变化，如分子细胞水平的改变或组织学上的细微改变，患者无任何症状，一般临床上的检查方法也难以发现。2.亚临床期（subclinicalstage）这一时期机体相应系统、器官或组织的损害逐渐加重，但患者一般尚未出现病症或仅有些轻微的症状、体征、常被忽略。不过如采用一些敏感度高的特异检查，则可能发现疾病引起的改变。3.临床期（clinicalstage）患者出现明显的临床症状与体征，自动到医院就诊，因此，医院的临床医师接触最多的是这一时期的患者。4.转归（结局）（outcome）不同的疾病在经过上述过程后会走向不同的结局，且同一种疾病在不同的患者身上其结局也会不同→或痊愈或致残或死亡。动脉内皮功能失调－动脉硬化的始动因素（二）临床病程（clinicalcourse）临床病程即疾病的临床期，是指疾病开始出现症状、体征直到最后结局所经历的全过程。临床病程是疾病在医疗干预条件下的演化过程。由于在这种情况下患者会经历多种方法的治疗处理，而这些处理将会影响疾病的临床进程。病程的概念与疾病的自然史不同，病程可以因为受到医疗干预（包括各种治疗措施）而发生改变，从而使预后发生改变。因此，在预后研究中应明确以上概念。二、预后研究证据的类型（一）队列研究队列研究被认为是预后研究最佳的设计方案，其设计模式为：研究对象非暴露组暴露组追踪随访结果事件阳性结果事件阴性结果事件阳性结果事件阴性（二）病例对照研究特点：设计较弱，缺陷较多，论证力较弱。+－+－acbdcadb病例对照研究基本原理研究方向比较人数暴露分组病例对照队列研究和病例对照研究证据的评价——纽卡斯尔-渥太华量表（theNewcastle-OttawaScale，NOS）队列研究和病例对照研究证据的评价——纽卡斯尔-渥太华量表（theNewcastle-OttawaScale，NOS）第三节疾病预后及其影响因素预后因素（Prognosticfactor）凡是影响疾病预后的因素均称为预后因素，若患者具有这些影响因素，其病程发展过程中出现某种结局的概率就可能发生改变。预后因素与危险因素的区别1.含义上不同危险因素指能增加发病危险性的因素，预后因素指对已患某病者的疾病结局产生影响的因素。2.发生率不同危险因素预计的是低概率事件。一个临床医生很难对暴露后的危险性进行确切估计，这有赖于专题研究的结果；预后描述的是相对频繁的事件，有经验的临床医生常可以在一定程度上进行估计。3.两者作用所产生的结果不同危险和预后描述的是不同的现象，对危险而言，事件是疾病的发作。就预后而言，事件是疾病的不同结局，包括死亡、出现并发症、残疾和痛苦等。预后因素与危险因素的联系1.某因素可以是某疾病的危险因素，但与该疾病的预后关系不大。2.某因素只是某疾病的预后因素，而与该疾病的发生无关，不是该疾病的危险因素。3.某些因素对危险和预后有相似作用，既可是某种疾病的危险因素，又可能与该疾病的预后有关。一、影响预后的因素疾病本身与环境的因素1.人口学因素2.体质与心理因素3.疾病特点4.有关疾病发病与预后有关的危险因素5.医疗环境6.社会经济因素二、影响预后证据质量的因素1.集中性偏倚（assemblybias）由于各医院的性质和任务不同，各医院收治患者的病情、病程和临床类型可能不同，由此导致的偏倚即为集中性偏倚。2.存活队列偏倚（survivalcohortbias）从各医院收集病例组成队列进行预后研究，由于收集的队列不是起始队列，而是从该病病程中某一时点进入队列，且都是存活病例，即可导致存活队列偏倚。3.回忆性偏倚（recallbias）指在回忆过去的暴露史或既往史时，因研究对象的记忆失真或回忆不完整，使其准确性或完整性与真实情况间存在的系统误差。4.失访偏倚指在研究过程中，某些选定的研究对象因种种原因脱离了观察，令研究者无法继续去随访，由此所造成的对研究结果的影响称为失访偏倚。5.测量偏倚对研究所需指标或数据进行测定时所产生的的偏倚即为测量偏倚。6.零时不当的偏倚所有观察对象虽然不能同时得病，但是对每一个对象观察的起始时刻应当是该疾病发展的同一起始阶段，否则预后的结果就会产生偏倚，此即所谓的零时刻不当的偏倚。三、控制偏倚因素影响预后证据的方法1.随机化（randomization）随机化分组是消除混杂偏倚最好的方法，但在预后研究中常不能使用，主要用于研究治疗措施对预后的影响时采用。2.限制（restriction）所即增加排除或入选标准，将已知存在混杂因素的对象限制在一狭窄特征范围内，以保证其一致性。增加了可比性，但损失了代表性。3.配比（matching）由将某些影响预后的重要非研究因素作为配对因素，使两组可比性提高。4.分层（stratification）主要用于资料分析阶段。是将资料按某些影响因素分成数层（亚组）进行分析，观察研究因素是否在每层内两组间均有差异，以明确该研究因素是否系独立的预后因素。5.标准化（standardization）指一个队列当比较两个率时，如果两组对象内部构成存在差别，则可用率的标准化加以校正。6.多因素分析方法对临床预后研究中，常有多个预后因素相互作用，可通过多因素分析，从中筛选出与疾病结局有关的主要预后因素。第四节疾病预后证据的展示及方法一、描述预后常用的指标指标定义病死率患某病患者总人数中，死于该病的患者所占的比例。治愈率患某病治愈的患者人数占该病接受治疗患者总数的比例。指标定义缓解率患某病给予某种治疗后，进入疾病临床消失期的病例数占总治疗例数的百分比。复发率疾病经过一定的缓解或痊愈后又重新发作的患者数占观察患者总数的百分比。致残率发生肢体或器官功能丧失者占观察患者总数的百分比，常用于长病程低死亡的疾病。生存分析:（1）直接法二、预后分析的统计学方法式中nP0为n年生存率，N为进入研究的总人数，dx为各年（时期）死于本病的人数，wx为各年（时期）失访人数（包括失去联系者、死于其他疾病者、进入研究时间短而未达到观察终点者）。该方法计算简便，但观察例数较少时抽样误差较大，常出现倒置现象。（2）间接法（寿命表法、Kaplan-Meier生存曲线）寿命表法是描述生存率的最常用也较准确的方法，多用于大样本。观察病例较少时可用Kaplan-Meier生存曲线分析法。A：10个患者020406080100012345时间（年）生存率小样本的生存曲线B.100个患者020406080100012345时间（年）大样本的生存曲线2.生存率的比较1）生存曲线直观比较。2）时序检验（log-ranktest）：常用且较为理想的比较生存曲线的方法。3）Z检验：比较两组某一相同时点上的生存率差异。4）Mantel-Haenszelχ2检验：比较两组在整个观察期间的差异。（二）多元回归分析COX比例危险率回归模型（简称COX回归）弥补生存分析中单因素分析的不足，消除各因素之间的相互混杂。第五节疾病预后证据的评价一、预后证据的真实性评价1.被纳入各患者的代表样本，是否确定在临床病程的共同起点？2.研究对象的追踪观测时间是否长，追踪是否完全？3.结果测试的标准是否采用了盲法？4.如果亚组的预后不同，那么对于重要的预后因素以及对于独立的“测试组”的患者是否进行校正？二、真实预后证据的重要性评价1.预后的结果能否合理表达全时效应？2.预后估计的精确度如何？三、真实重要预后证据的适用性评价1.我们的患者情况与被评价证据中的患者情况是否相同？2.根据预后证据拟做的重要决策与患者交流第六节疾病预后证据的临床应用一、病例及临床问题患者为67岁男性，建筑工程师，患有20年的原发性高血压，一个月前出现了阵发性夜间呼吸困难、肺部散在湿啰音以及双下肢水肿的充血性心力衰竭的症状和体征。十二导联心电图显示，左室肥大，超声心动图结果为左室扩张和肥大，心脏舒张期功能和收缩期功能均受损，最大射血分数为35%。病人以期待的目光向主管医生询问到“我的心衰很严重吗？我的寿命会因此变短吗？”二、疾病预后的循证实践步骤1.提出临床预后问题，并转化成可以检索并易于回答的预后问题２.针对预后问题检索出相关的预后研究文献３.评价预后文献的研究质量a）研究结果是否具有真实性b）预后研究结果的重要性c）研究结果的适用性４.回答病人的预后问题采用PICO原则将患者的问题转化成可检索的循证预后问题：P:（Patient/Popultation）-患有充血性心力衰竭的67岁男性（一）提出临床预后问题，并按照PICO原则转化I:（Intervention/prognosticfactor/exposure）-预后因素C:（Comparison）-没有O:（Outcome）-生存临床问题：“充血性心力衰竭的患者，平均生存时间是多少？有哪些预后因素会影响？”检索词：congestiveheartdisease,hypertension,cohortstudy，prognosticfactor,survival,mortality．（二）检索预后证据进入PubMedClinicalQueries频道。1.键入“congestiveheartfailureandhypertension”,共出现3153篇临床研究文章；2.键入“andheartcohortstudyandpopulation”，此时产生557篇临床研究文章；3.键入“andproportionalhazardsmodelsandhazardsratioandmediansurvivalandmortality”共产生10篇临床研究文章。在屏幕上逐一浏览，其中“SurvivalAftertheOnsetofCongestiveHeartFailureinFraminghamHeartStudySubjects”一篇可能最适合该病人。1.真实性评价1）被纳入各患者的代表样本，是否确定在临床病程的共同起点？Framingham心衰研究开始于1948年，经排除后共纳入9405例无心衰史的居民。一直追踪到80年代共652例心衰病例产生，从心衰发作起，这些病例正式进入预后研究队列。（三）评价预后证据每个患者须满足心衰的两条主要标准或一条主要标准加上两条次要标准，且在40年的研究中，该诊断标准沿用不变。同时在考虑诊断时，排除了肺动脉高压、慢性肺部疾病、肝硬化、腹水及肾病综合征等。研究样本因此具有良好的代表性，所有心衰患者均是从首发病时即纳入研究，保证了所有研究病例处于病程的早期