特罗凯（厄洛替尼Erlotinib）说明书-感恩环球药房

特罗凯（厄洛替尼Erlotinib）说明书成份盐酸厄洛替尼ErlotinibHCl适应症厄洛替尼单药适用于至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。两个多中心安慰剂对照随机的III期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇；或者吉西他滨+顺铂）同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。用法用量本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在饭前1小时或饭后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。剂量调整患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD(间质性肺病)，则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗（参见【注意事项】警告-肺脏毒性）。腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50mg。同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良反应。治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少厄洛替尼AUC的2/3-4/5。应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其它可替代治疗。如果没有可替代的治疗，应考虑高于150mg的厄洛替尼的剂量。如果增加厄洛替尼的剂量，则当停止利福平或其它诱导剂时应迅速将厄洛替尼再减少到初始剂量。其它CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草（St.John'sWort），如果可能也应避免使用这些药物（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。厄洛替尼的清除在肝脏代谢和胆道分泌。虽然中度肝功能损伤患者（Child-Pugh分级7-9）的厄洛替尼暴露量与肝功能正常患者类似，厄洛替尼应慎用于肝脏功能损伤的患者。如果出现严重的不良反应应考虑厄洛替尼减量或暂停。尚未进行严重肝损伤患者的疗效和安全性研究（参见【注意事项】肝炎、肝衰竭和【药代动力学】特殊人群-肝功能异常患者）。已证实吸烟会导致厄洛替尼暴露量降低50-60%。吸烟NSCLC患者的厄洛替尼最大耐受剂量为300mg。给予继续吸烟患者高于推荐起始剂量厄洛替尼的疗效和长期安全性尚未确证（参见【药物相互作用】和【药代动力学】特殊人群）。药物过量健康受试者中单次口服剂量1000mg和癌症患者每周单次口服1600mg能够耐受。健康受试者每天2次200mg剂量仅数天的耐受性很差。根据这些试验的资料，超过每天150mg的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良事件（如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高，见【用法用量】）。怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗。服药与进食空腹服用(至少在进食前1小时或进食后2小时服用。).禁忌对本品及成份过敏者禁用。警告肺毒性：因NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。在随机单药治疗NSCLC试验中（参见【临床试验】），间质性肺病样事件的发生率（0.8%）在厄洛替尼组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中－联合吉西他滨（参见【药理毒理】），间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼＋吉西他滨组为2.5％，在安慰剂＋吉西他滨组为0.4％。所有试验中（包括无对照组试验和有同时化疗的试验）共4900例厄洛替尼治疗患者总的发生率约为0.6%。怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征和肺浸润。症状可在服用厄洛替尼后5天到9月以上（中位39天）出现。大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。一旦确诊是ILD（间质性肺病），如果必要则停止厄洛替尼治疗，并给予适当的治疗（参见【不良反应】和【用法用量】）。腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰：接受厄洛替尼治疗的患者可能发生腹泻，中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要减量。对严重或持续的脱水相关腹泻、恶心、厌食或者呕吐，患者需停药并对脱水采取适当的治疗措施（见【不良反应】）。罕有伴随低钾血症和肾衰竭(包括致命)的严重脱水发生，主要是在接受同步化疗的患者中。对发生严重性腹泻或持续性腹泻、甚至脱水的患者，特别是存在高危险因素的患者群（例如接受同步化疗、有其它症状或疾病、或有包括年龄偏大等其它基础因素的患者群），应中断厄洛替尼治疗，并采取适当措施对患者进行静脉补液。补液的同时，对患者进行肾功能及血电解质包括血钾的监测。心肌梗塞/心肌缺血：在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生心肌梗塞（发生率1.2％），其中1例由于心肌梗塞死亡。脑血管意外：在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生脑血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。血小板减少引起的微血管溶血性贫血：在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中2例患者（发生率0.8%）发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。2位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。肝炎、肝衰竭：厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。混杂因素包括既往肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此，这类患者应定期进行肝功能检查。出现严重肝功能异常者应停止服用厄洛替尼（见【不良反应】）。肝功能异常患者：离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴露量增加（参见【药代动力学】特殊人群-肝脏功能异常患者和【用法用量】剂量调整）。胃肠道穿孔：接受厄洛替尼治疗的患者出现胃肠道穿孔的风险增加，但不常见。同时合并使用抗血管生成药、皮质激素类药物、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、和/或紫杉类药物为基础的化疗，或者既往有消化性溃疡或憩室疾病病史的患者风险更高。出现胃肠道穿孔的患者应永久停用厄洛替尼(见【不良反应】)。大疱性或剥脱性皮肤改变：有报道大疱性，水泡性和剥脱性皮肤症状，包括非常罕见的Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症，有些情况下是致命的(见【不良反应】)。如患者出现严重的大疱性，水泡性和剥脱性皮肤症状,应中断或停用厄洛替尼。眼部疾病：使用厄洛替尼治疗有非常罕见的角膜穿孔或角膜溃疡的报道。还观察到的其他眼部异常包括异常睫毛生长、干燥性角膜结膜炎或疱疹性角膜炎，这些也是发生角膜穿孔/溃疡的危险因子。如患者出现急性眼科异常或加重例如眼睛疼痛，应中断或停用厄洛替尼(见【不良反应】)。注意事项本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。相互作用厄洛替尼可能存在有临床意义的药物-药物相互作用(见【药物相互作用】)。国际标准化比升高和出血可能临床试验中报告了国际标准化比（INR）升高和少见的出血事件，包括胃肠道出血和非胃肠道出血，一些和同时使用了华法令有关。服用华法令或其它双香豆素类抗凝药的患者应定期监测凝血酶原时间或INR（参见【不良反应】）。儿童用药未在儿童中进行厄洛替尼的有效性和安全性研究。老年患者用药参加NSCLC随机试验的总人群中，62%的患者小于65岁，而38%的患者为65岁以上。在两个年龄组中都可获得生存受益（参见【临床试验】）。在胰腺癌试验中，53%的患者小于65岁，而47%的患者为65岁以上。年轻或老年患者之间未见有意义的安全性和药代动力学差异。因此推荐对老年患者不需要剂量调整。孕妇及哺乳期妇女用药妊娠D类未在妊娠妇女中进行厄洛替尼的充分、对照性研究。动物研究显示有一定的生殖毒性。对人类的潜在危险性未知。生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠。在治疗期间和治疗完成后至少2周应充分避孕。只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。如果妊娠期间使用厄洛替尼，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对婴儿的影响尚未研究，建议妇女使用厄洛替尼时避免哺乳。不良反应厄洛替尼的安全性评估是基于1200多例至少接受过一次150mg厄洛替尼单药治疗患者的数据和300多例接受过厄洛替尼100mg或150mg联合吉西他滨治疗患者的数据。来自于临床试验中厄洛替尼单药或联合化疗报告的不良反应(ADR)总结如下。下表中所列ADR是发生率至少10%（厄洛替尼组）且较对照组高(≥3%)的不良反应。服用厄洛替尼治疗NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良反应，包括致命的事件（参见【注意事项】警告-肺毒性和【用法用量】剂量调整）。厄洛替尼单药一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究（BR.21）中，731例既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者按2：1的比例随机接受每日1次口服厄洛替尼150mg或者安慰剂治疗，直到疾病进展或有不能接受的毒性反应。该研究中报告的不良反应见下表。最常见的不良反应是皮疹（75%）和腹泻（54%）。程度多为I级或II级，无需干预即可获得控制。厄洛替尼治疗的患者III/IV级皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。BR.21中出现皮疹的中位时间为8天，出现腹泻的中位时间为12天。BR.21研究中厄洛替尼组发生率较安慰剂组高（≥3%）且发生率≥10%的不良事件*严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。在厄洛替尼150mg单药治疗的NSCLC患者中可观察到肝功能检查异常（包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和胆红素升高）。升高主要为一过性或与肝脏转移有关。厄洛替尼和安慰剂治疗患者出现II级ALT升高（2.5-5.0倍正常上限）分别为4%和1%。厄洛替尼治疗患者中未出现III级ALT升高（5.0-20.0倍正常上限）。肝功能异常严重时要考虑剂量减量或暂停治疗（参见【用法用量】剂量调整）。另一项在889例一线标准铂类为基础的化疗后复发或转移的晚期NSCLC患者中进行的双盲、随机、安慰剂对照的III期研究（BO18192）中，没有出现新的安全性信号。研究BO18192中厄洛替尼治疗组报告的最频繁的不良反应为皮疹和腹泻(所有级别，分别为49%和20%)，大多数为I/II级，可控制的，无须干预治疗。III级的皮疹和腹泻分别为6%和2%。没有观察到IV级的皮疹或腹泻。因为皮疹和腹泻导致厄洛替尼停药的的患者百分比分别为1%和1%。因为皮疹和腹泻需要进行剂量调整（中断或减量）的患者百分比8.3%和3%。在一项厄罗替尼单药治疗晚期NSCLC的单组、非对照国际多中心临床研究（TRUST）的中期分析中，总结了6578例患者的安全性数据，结果没有发现新的安全性信号。厄罗替尼治疗相关的皮疹发生率为71%，其中III/IV级皮疹为12％。厄罗替尼严重不良反应的发生率为4％。有5％的患者因不能耐受不良反应而提前终止厄罗替尼治疗；在509例入选的中国患者中，皮疹发生率为84%，III/IV级皮疹的发生率为4%。仅3例（1％）患者出现厄罗替尼治疗治疗相关的严重不良反应。6例（1％）患者因不良反应提前了终止厄罗替尼治疗。厄洛替尼联合化疗一项对照临床试验（PA.3）中，569例局部晚期不可手术切除的或转移性胰腺癌患者按1:1比例随机接受厄洛替尼(100mg或150mg