肿瘤患者深静脉血栓预防

1肿瘤患者VTE预防2主要内容•临床需警惕肿瘤患者VTE–VTE流行病学–易发生VTE机制（肿瘤本身、化疗、手术）•肿瘤患者VTE预防策略–接受化疗的肿瘤患者–接受手术的肿瘤患者•肿瘤患者VTE预防的临床研究–预防化疗患者VTE–预防手术患者VTE–荟萃分析3约20%新发VTE患者患有肿瘤110%特发性VTE的患者2年内发现肿瘤新发的VTE与肿瘤发生密切相关1.HeitJA,etal.ArchInternMed.2000;160:809-8152.中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015;42(20):979-991我国一项单中心临床资料分析显示，9年内201例VTE患者中有57例（28.4%）基础疾病为肿瘤228.471.6发生VTE的患者中，有28.4%的患者初发疾病为肿瘤提示：对于新发VTE患者有做肿瘤筛查的必要性4住院患者VTE发病率：肿瘤患者高于非肿瘤患者1.BritishJournalofCancer(2010)103,947–953丹麦一项队列研究（1997-2005年），共纳入57,591例肿瘤患者和287,476例非肿瘤患者，结果显示：住院肿瘤患者静脉血栓的发生率要高出一般人群一倍多5IR=发生率（每1000例-年）1.BritishJournalofCancer(2010)103,947–953血栓发生率较高的肿瘤：胰腺癌、脑肿瘤、肝肿瘤、肺癌、多发性骨髓瘤等丹麦一项队列研究（1997-2005年），共纳入57,591例肿瘤患者和287,476例非肿瘤患者，结果显示：胰腺癌、脑肿瘤、肝肿瘤、肺癌、多发性骨髓瘤患者的血栓发生率较高61.ThrombHaemost2010;104:1049–1054化疗会加重肿瘤患者的血栓形成风险半数VTE发生在接受化疗的最初3个月一项对意大利1921接受连续化疗的可自由活动的肿瘤患者研究显示：结直肠癌、肺癌、上消化道肿瘤、胰腺癌等VTE发生率均超过5%半数VTE发生在接受化疗的最初3个月化疗患者VTE的发生率为5.3%7癌症手术患者VTE发生率高达40％癌症患者相关VTE风险因素危险因素VTE发生率癌症手术20－40％中心静脉导管3－21％无行动能力14％化疗8－10％激素治疗2％HillenAnnOncol2000•我国一项单中心研究（n=398）显示：结直肠癌患者术后发生VTE的比例为8%8我国肺癌患者手术后VTE发病率对上海胸科医院1001例肺癌手术患者的观察性研究显示：我国肺癌患者手术后VTE发病率为2～5%23455.301234561361230VTE发生率（%）手术后时间（月）•COX回归分析显示：不完全切除术患者与完全切除术患者发生VTE的风险比是9.867（95%CI：5.275～18.459，P0.001）；•接受血管生成抑制药物治疗的患者与未接受此治疗的患者相比发生VTE的风险比为3.472（95%CI：1.761～6.845，P0.001）；•接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的患者与未接受此治疗的患者相比，发生VTE的风险比为2.808（95%CI：1.439～5.479，P=0.002）JSurgOncol.2012Nov;106(6):736-419不同系统肿瘤患者的PE发生率中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015;42(20):979-9913520191516150510152025303540PE发生率（%）北京协和医院2002～2008年43967例实体恶性肿瘤住院患者：•PE发生率为：0.27%•以胰腺癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌的PE发生率较高根据尸检资料的各系统肿瘤患者的PE发生率10我国恶性肿瘤患者发生PE仍以“血栓性栓子”多见温绍君.肺栓塞——多学科病例分析[M].北京：人民卫生出版社，2012：P15.北京协和医院病理科对肿瘤患者肺栓塞的尸检结果显示：2/3为血栓性栓子1/3为肿瘤性栓子由恶性肿瘤引起肺栓塞的患者中，约2/3为血栓性栓子，约1/3为肿瘤性栓子11主要内容•临床需警惕肿瘤患者VTE–VTE流行病学–易发生VTE机制（肿瘤本身、化疗、手术）•肿瘤患者VTE预防策略•肿瘤患者VTE预防的临床研究12肿瘤细胞本身引发高凝状态肿瘤细胞直接激活凝血系统产生凝血酶间接通过刺激单核细胞合成各种促凝物质（组织因子第X因子激活素等）高凝状态肿瘤细胞本身的作用温绍君等主编,肺栓塞——多学科病例分析。人民卫生出版社。2012:P2513化疗增加VTE的发生风险国际肿瘤学杂志.2012;39(2):120-123化疗肿瘤细胞死亡后可释放促凝物质和炎症细胞因子引起血管内皮损伤，启动内皮促凝机制降低抗凝物质，如蛋白c、蛋白S水平诱导血小板活化和聚集直接诱导单核、巨噬细胞和血管内皮细胞上组织因子的释放下调血栓调节蛋白，降低纤维蛋白溶解反应14手术增加VTE的发生风险郭慕依叶诸榕主编《病理学》P18外科手术易激活内源性和外源性凝血系统15肿瘤本身、化疗、手术均是发生VTE的危险因素1.GeertsWHetal.Chest2004;126(3Suppl):338S-400S.2.PrandoniP.Blood1992;100:3484-8肿瘤患者较非肿瘤患者VTE风险增加4-6倍接受化疗的患者VTE风险增加6.5倍与接受相似外科手术的非癌症患者相比肿瘤患者术后发生DVT的危险增加1倍多肿瘤患者术后发生致命性PE危险增加3倍多16小结：恶性肿瘤患者易患VTE的机制RudolfVirchow(1821-1902)静脉血瘀滞肿瘤病人的高凝状态血管壁损伤Virchow’s理论•恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用产生高凝状态•制动•肿瘤压迫淋巴血管•手术•中心静脉置管•肿瘤放疗或化疗损伤内皮•肿瘤直接侵蚀中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015;42(20):979-99117肿瘤合并VTE导致死亡率大幅升高LevitanN,etal.Medicine1999;78:285入院后183天内的死亡概率0204060801001201401601800.000.200.401.000.800.60DVT/PE和恶性肿瘤恶性肿瘤单纯DVT/PE非恶性肿瘤入院后时间（天）死亡几概率（%）18肿瘤合并VTE导致死亡率大幅升高LevitanN,etal.Medicine1999;78:285中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015;42(20):979-991DonatiMB.Haemostasis.1994;24:128-131.入院后183天内的死亡概率0204060801001201401601800.000.200.401.000.800.60DVT/PE和恶性肿瘤恶性肿瘤单纯DVT/PE非恶性肿瘤入院后时间（天）死亡几概率（%）VTE是肿瘤患者死亡的第二大病因，仅次于因肿瘤死亡发生VTE的肿瘤患者1年生存率仅为无栓肿瘤患者的1/319全球首个关于肿瘤与血栓预防调查研究FRONTLINE研究显示：肿瘤患者VTE预防仍比较局限对3891份完整可供分析的反馈进行的分析显示：50%的外科医生常规进行血栓预防5%的肿瘤医生常规进行血栓预防KakkarAKetal.Oncologist.2003;8:381-38820主要内容•临床需警惕肿瘤患者VTE•肿瘤患者VTE预防策略–接受化疗的肿瘤患者–接受手术的肿瘤患者•LMWH预防肿瘤患者VTE的临床研究21目前全球针对肿瘤患者VTE的指南规范很多以规范和改善肿瘤患者VTE的合理预防和治疗•美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的《肿瘤相关静脉血栓栓塞性疾病》；•美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国立卫生研究院（NIH）、美国胸科医师学会（ACCP）、国际血栓与止血学会（ISTH）相继颁布多项指南和专家共识；•我国于2014由中国临床肿瘤学会（CSCO）、中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）及中华医学会血液分会白血病淋巴瘤委员会组织专家制定更新了《中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识》22肿瘤患者VTE风险因素（ASCO2015）肿瘤相关因素治疗相关因素患者相关因素生物标记物总结•患者相关因素，如年龄、性别、种族、并存疾病、既往VET病史、化疗前血小板数量增加、遗传性致栓基因突变等；•肿瘤相关因素，如原发肿瘤的部位、诊断后最初3-6个月、肿瘤近期转移等；•治疗相关因素，如近期接受过大手术、接受化疗或激素治疗、目前或近期接受抗血管生成治疗、目前接受促红细胞刺激因子治疗及留置中心静脉导管等。23肿瘤患者VTE风险因素（NCCN2015V1）NCCN2015V1患者危险因素治疗相关危险因素门诊化疗高风险患者242008年，由AlokKhorana博士设计门诊Khorana评估量表（针对门诊化疗患者）患者特征分值癌症发生的位置：非常高风险的癌症类型：胃，胰腺，脑，2高风险的癌症类型：肺，淋巴，消化道，膀胱，睾丸，肾1化疗前的血小板计数≥350,000/uL1血红蛋白水平＜10g/dL,或在使用红细胞生长因子1化疗前白细胞计数＞11,000/uL1BMI≥35kg/m21高风险：≥3分中等风险：1~2分低风险：0分2008年，由AlokKhorana博士设计，评估化疗相关的门诊患者VTE风险JCOJune10,2013vol.31no.172189-220425Khorana评估模型：经临床验证显示有很好的预估价值KhoranaAA,etal.Blood.2008;111:4902-4907.26ASCO指南关于“可自由活动的化疗肿瘤患者”的VTE预防推荐JCOJune10,2013vol.31no.172189-220对于Khorana评分≥3分的高风险患者：需要向患者介绍预防性抗凝治疗的风险和获益，可使用预防剂量的LMWH或普通肝素2013ASCO引用Khorana评估量表用于可以自由活动的化疗患者的VTE风险评估2015ASCO指南推荐27PROTECHE研究：进一步验证了Khorana评估模型的有效性以及LMWH预防的有效性VersoM,etal.InternEmergMed.2012Jun;7(3):291-2.PROTECHE研究（1150例门诊肿瘤患者）显示：•对于Khorana评分≥3分的患者，VTE发生率更高（11.1%vs.3.0%）（与Khorana评分0-2分的患者相比）•采用LMWH预防，降低VTE发生风险（4.3%vs.11.1%），NNT=15（每预防15例患者避免一例VTE的发生）PROTECHE研究显示：Khorana评分≥3分的患者，不采取预防，VTE发生率为11%，经LMWH预防后，VTE发生率为4.3%28小结：门诊化疗患者的VTE预防•门诊化疗患者：–建议根据Khorana评估模型进行评估和预防，VTE高危患者且出血风险较低的实体肿瘤患者，建议应用LMWH或LDUH预防血栓（2015ASCO）–对于留置中心静脉导管的肿瘤患者，不建议常规应用LMWH或LDUH预防血栓治疗（2B级）（2012ACCP）–接受化疗(抗血管生成治疗)或糖皮质激素治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者，应该接受预防性LMWH或低剂量阿司匹林预防VTE（2015ASCO2015NCCN）(2)(Suppl):e227S–e277S292015ASCO指南关于接受化疗的住院肿瘤患者VTE预防推荐•大多数肿瘤住院患者无出血或其他抗凝禁忌证，需要在住院期间给予抗凝药物预防VTE，但支持在短期化疗期间需要常规预防VTE的证据有限