ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗进展

ALK阳性晚期NSCLC治疗进展NP-ALE-2017.10-004ValidUntil2019.10ALK阳性晚期NSCLC治疗进展ALK阳性NSCLC治疗现状ALK阳性NSCLC一线治疗的突破ALK阳性患者整体治疗策略2016ALK+可见于约5%左右的晚期NSCLC病人每年新确诊75,000以上例患者ALK通路及药物发展简史2011Crizotinib,thefirstALKinhibitor,approved2014(Jul)AlectinibapprovedinJapan2013(Jun)FDAgrantedAlectinibBTDforALK+NSCLCpatientswhohaveprogressedoncrizotinib2007JapaneseresearchersidentifiedALKoncogeneinNSCLCpatients2015(Dec)AlectinibFDAapprovalforALK-positiveNSCLCprogressingon/orintoleranttocrizitinib2016(Sep)FDAgrantedAlecensa2ndBTDfor1LALK+NSCLC2017(Feb)AlectinibapprovedinEU2017(Jun)ALEXDatapresentedatASCO/NCCNguidelinesupdate1.Dearden,etal.AnnOncol2013;2.Gridelli,etal.CancerTreatRev20143.Hallberg,etal.NatRevCancer2013;4.Rikova,etal.Cell20075.Soda,etal.Nature2007;6.AmericanCancerSociety20137.Torre,etal.CACancerJClin2015;8.Perez,etal.LungCancer;9/Lancet.2016;388(10048):1012-24.2017(May)CeritinibFDA1Lapproval2014(Apr)CertinibFDAapprovedforALK-positive,crizotinibresistantNSCLCALK-TKIsCrizotinibAlectinibCertinibALK基因重排目前指南推荐的ALK抑制剂（NCCN，2017V9）ALK抑制剂适应证（FDA）适应证（CFDA）III期研究克唑替尼2011年8月（1线）2013年7月（1线）PROFILE1014、1029克唑替尼优于化疗Ceritinib2014年4月（2线）2017年5月（1线）？ASCEND4Ceritinib优于化疗Alectinib2015年12月（2线）2016年9月突破进展（1线）？ALEX、J-ALEXAlectinib优于克唑替尼首个在头对头III期研究中证实优于另一种TKI药物的靶向治疗药物细胞信号激酶ALKKDRSRCINSREGFR2ABLIGF1RPDFGRβMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCαRaf-1AKT1PKCβ1AuroraAJAK1CDK2PKCβ2ROS1RETIC50(nM)10,0001,000100101CeritinibROS1IGF1RALKKDRSRCINSRFGFR2ABLIGF1RPDFGRβMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCαRaf-1AKT1PKCβ1AuroraAJAK1CDK2PKCβ2ROS1RETIC50(nM)AKT2AKT310,0001,000100101AlectinibALKKDRSRCINSREGFR2ABLIGF1RPDFGRβMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCαRaf-1AKT1PKCβ1AuroraAJAK1CDK2PKCβ2ROS1RETIC50(nM)10,0001,000100101METROS1克唑替尼ALK阳性NSCLC治疗现状－Crizotinib•首个在国内上市的针对ALK阳性患者的靶向治疗药物:1.Sodaetal.,Nature2007;448:561–66;2.Kwaketal.,NEJM2010;363:1693–1703;3.Solomonetal.,NEJM2014;371:2167–77;ALK,间变性淋巴瘤激酶010203040506070803/4级1/2级视力异常腹泻呕吐便秘转氨酶升高粒细胞减少71%61%46%43%36%21%PROFILE101401020304050607080视力异常腹泻呕吐转氨酶升高粒细胞减少56%59%53%69%41%PROFILE1029（东亚）克唑替尼一线治疗后通常在1年内出现疾病进展（中位PFS11个月）且不良事件发生率高ALK阳性NSCLC治疗现状－Ceritinib1.Solomonetal.,NEJM2014;371:2167–77;2.Lu,etal.ASCO2016;3.SoriaJC,etal.Lancet2017;CeritinibASCEND-4（一线）Ceritinib化疗HRORR72.5%50%0.55mPFS16.6月8.1月对比化疗，而非克唑替尼ASCEND-4Ceritinib(N=189)化疗(N=175)AEs(所有因果关系相关的),n(%)189(100.0)170(97.1)SAEs(all-causality),n(%)70(37.0)62(35.4)腹泻160(84.7)10(5.3)19(10.9)2(1.1)恶心130(68.8)5(2.6)97(55.4)9(5.1)呕吐125(66.1)10(5.3)63(36.0)10(5.7)AEs导致剂量调整，中断或延迟（所有因果关系）,n(%)131(69.3)69(39.4)ASCEND-5Ceritinib（N=115）化疗（N=116）SAEs（研究药物相关）,n（%）最常见于≥2%患者13（11.3）•恶心（3.5%）•呕吐（2.6%）12（10.6）•无≥2%AEs导致剂量中断（所有因果相关）,n（%）最常见于≥10%患者84（73.0）•ALT/AST升高、呕吐、腹泻及恶心27（23.9）•无≥10%AEs导致剂量降低（所有因果相关）,n（%）最常见于≥10%患者42（36.5）•无≥10%24（21.2）•无≥10%安全性差于化疗的靶向药物ALK阳性NSCLC治疗现状——脑转移1.Costa,etal.ClinOncol2011；2.Guerin,etal.JMedEcon2015;3.Johung,etal.JClinOncol20151.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10OS率0306090120150180克唑替尼停药后时间（天）无脑转移(n=81)脑转移(n=38)Log-rankp=0.01801020304050发热气促恶心呕吐头痛脑转移诊断前脑转移患者最常见的症状患者出现症状(%)-ALK+NSCLC患者诊断时大约30%具有CNS转移-超过40％克唑替尼/Ceritinib治疗患者以脑转移作为首个进展部位-46%接受克唑替尼治疗的患者1-42%接受Ceritinib治疗的患者2脑转移严重影响患者生存及生活质量脑转移患者预后更差脑转移患者症状加重ALK阳性晚期NSCLC治疗进展ALK阳性NSCLC治疗现状ALK阳性NSCLC一线治疗的突破ALK阳性患者整体治疗策略Alectinibvscrizotinib：J-ALEX首个头对头比较Alectinib与Crizotinib一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的III期临床研究首要终点：独立评审（IRF）评估的PFS次要终点：OS、ORR、DOR、至缓解时间、CNSPFS、HRQOL、安全性、PK关键入组标准：•≥20岁•IIIB/IV期或复发的ALK+NSCLC•ALK中央检测（IHC和FISH或RT-PCR）•ECOGPS0-2•研究者评估的≥1个可测量病灶•允许入组经治或无症状的脑转移•≤1线化疗Alectinib300mgPOBID每周期28天(N=103)克唑替尼250mgPOBID每周期28天(N=104)R1：1J-ALEX：Alectinib显著延长PFS主要终点：IRF评估的PFS15.7mo进展风险62%Y.Takiguchi,etal.ASCO2017AbstractNo.9064.IRF,独立评审委员会J-ALEX：Alectinib具有更好的安全性不良事件，n(%)所有级别3－4级Alectinib(n=103)克唑替尼(n=104)Alectinib(n=103)克唑替尼(n=104)恶心11(10.7)77(74.0)02(1.9)腹泻9(8.7)76(73.1)02(1.9)呕吐6(5.8)60(57.7)02(1.9)视物模糊1(1.0)57(54.8)00味觉异常19(18.4)54(51.9)00便秘36(35.0)46(44.2)1(1.0)1(1.0)ALT升高9(8.7)3(31.7)1(1.0)13(12.5)AST升高11(10.7)32(30.8)1(1.0)5(4.8)鼻咽炎21(20.4)24(23.1)00发热10(9.7)21(20.2)1(1.0)0食欲下降1(1.0)21(20.2)1(1.0)1(1.0)Nokihara,etal.ASCO2016AlectinibvsCrizotinib：ALEX关键入选标准●晚期或转移性ALK+NSCLC●ALK+中心实验室IHC检测●初治●ECOGPS0−2●可测量病灶●允许无症状脑转移Alectinib600mgBIDPO克唑替尼250mgBIDPO研究终点●主要–PFS(RECIST1.1),研究者评估●次要–PFS（IRC评估）–至CNS进展时间–ORR,DOR–OS–安全性和耐受性–患者报告的结局随机方案不允许交叉ALK,间变性淋巴瘤激酶;IHC,免疫组织化学;NSCLC,非小细胞肺癌;ECOGPS,东部肿瘤协作组体能状态;PO,口服;PFS,无进展生存期;IRC,独立评审委员会;CNS,中枢神经系统;ORR,客观缓解率;DOR,缓解时间;OS,总生存期分层因素:•ECOGPS(0/1vs2)•种族(亚裔vs非亚裔)•脑转移(有vs无)N=286AliceShaw,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA9008ALEX主要终点：研究者评估的PFSAlectinibPFS获益显著AliceShaw,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA9008进展风险53%0204060Alectinib100136912151821242730克唑替尼1511321048465463516515213511310997816735153克唑替尼AlectinibNo.atRisk80无进展生存期(%)天11.1月月NR克唑替尼(N=151)Alectinib(N=152)事件数,n(%)102(68)62(41)中位PFS,月(95%CI)11.1(9.1–13.1)NR(17.7–NR)HR(95%CI)P-值(log-rank检验)0.47(0.34–0.65)P0.0001ALEX次要终点：IRC评估的PFSAlectinibPFS显著提高，超过25个月克唑替尼(N=151)Alectinib(N=152)事件数(%)92(61)63(41)中位PFS,月(95%CI)10.4(7.7–14.6)25.7(19.9–NR)HR(95%CI)P值(log-rank检验)0.50(0.36–0.70)P0.0001020406010013691215182124273080无进展生存期(%)天12892745746331241321121089583693515Alectinib克唑替尼1511522克唑替尼A