肺动脉高压指南的临床实践zhangweijun

肺动脉高压指南的临床实践张维君北京安贞医院定义:肺动脉高压(PH)mPAP25mmHg静息状态下或mPAP30mmHg运动状态下肺动脉高压的临床分类(I)Venice20031.肺动脉高压(PAH)1.1.散发(IPAH)1.2.家族(FPAH)1.3.相关疾病(APAH)1.3.1.胶原血管性疾病1.3.2.先天性体循环向肺动脉分流1.3.3.门脉高压1.3.4.HIV感染1.3.5.药物/毒性化合物1.3.6.其他(甲状腺疾病，糖原贮积病，Gaucher‘s病，遗传性出血性毛细血管扩张症，血红蛋白病，骨髓异常增生，脾切除)1.4.与静脉或毛细血管明显相关1.4.1.肺静脉闭塞病(PVOD)1.4.2.肺毛细血管瘤(PCH)1.5.新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)2.与心脏疾病相关的肺动脉高压2.1.左心房或左心室疾病2.2.左心瓣膜病肺动脉高压的临床分类(II)Venice20033.呼吸系统疾病和/或低氧血症所致的肺动脉高压3.1.慢性阻塞性肺疾病3.2.间质性肺疾病3.3.睡眠呼吸疾病3.4.肺泡低通气疾病3.5.长期高原环境3.6.发育异常4.慢性血栓和/或栓塞性疾病所致的肺动脉高压4.1.肺动脉近端血栓栓塞4.2.肺动脉远端阻塞4.3.非血栓性肺栓塞(肿瘤、寄生虫、异物)5.各种疾病结节病，组织细胞增多症X，淋巴管瘤，肺血管受压(淋巴结肿大，肿瘤，纤维性纵隔炎)可能的发病机理和病理机制Galièetal.,EuropeanHeartJournal200425,2243-2278前列环素/Iloprost在肺动脉高压中的药理作用-强大的血管舒张作用(IP-受体,cAMP,K+-通道开放,内皮素拮抗)-抗栓作用(抑制和分散血小板的聚集)-抗炎作用(抑制炎症因子，抑制白细胞的粘附和激活，抑制血管内皮细胞迁移）,-抗增生和抗纤维化作用(cAMP-依赖的抗增殖进程，减少纤维蛋白因子)临床证明对肺动脉高压患者有益前列环素(PGI2):依前列醇(Epoprostenol,FlolanTM)及其稳定的类似物伊洛普利(Iloprost,万他维VentavisTM)ProstacyclinPGI2“一种舒张血管的前列腺素”,1976WellcomeFoundation,UKOCOOHOHOHCOOHOHOHCH3Iloprost“世界上第一个稳定的前列环素类似物”,1985ScheringAG,Berlin,Germany•导管并发症–败血症–不连续性•全身副反应–下颌疼痛,下肢疼痛,头痛–低血压–通气/灌注失调•快速抗药-每2-4周增加剂量•治疗费用静脉应用前列环素的问题无肺内选择性无肺内选择性-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%-80%-60%-40%-20%0%20%40%PVR-吸入NO时降低PVR-吸入Iloprost时降低Höper,M.M.etal.,JACC2000718,47,11102468101214161820Shuntflow(%)PGI2i.v.PGI2aerobeforeaftern=7,meanPAP=42mmHg,PVR=780dyne*s*cm-5吸入性前列环素治疗肺纤维化所致肺动脉高压Olschewskietal.AJRCCM1999,160(2)600-7•ILD相关的肺动脉高压可应用血管舒张药治疗•对分流灌注的进展高度敏感•吸入性血管扩张剂为肺及肺内选择性雾化伊洛普利（Iloprost）随机、安慰剂对照研究(AIR)•37个欧洲专业中心•203例严重肺动脉高压患者,NYHAclassIIIandIV•12周吸入iloprostvs.安慰剂+4周观察期•根据疾病和NYHA心功能分级AIR-Study终点初级终点•联合临床终点:–NYHA分级改善–6分钟行走距离至少增加10%–无病情恶化–无死亡次级终点•病情恶化或死亡的规定标准•6分钟行走距离•NYHA分级•Mahler呼吸困难指数•血流动力学•生活质量全部4条标准必须均具备!•原发性肺高压（PPH）•肺动脉高压（PAH）和慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）的选择类型•与胶原蛋白血管病有关的肺高压（PH）•与服用减肥药有关的肺高压（PH）–无手术条件的慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)•NYHA分级IIIorIV•6分钟行走距离50-500米AIR-Study入选标准AIRStudyIloprost剂量通过HaloLite喷雾器•6*2.5µg(15µg)•9*2.5µg(22,5µg)•6*5.0µg(30µg)•9*5.0µg(45.0µg)8天滴定确定最大耐受剂量吸入频率:7.51.5/day每次吸入剂量:5µg(91%ofpatients)每日剂量:37.5µg/day=0.37ng/kg/minAIR-Study病人一般情况Iloprost安慰剂n101102年龄–岁(SEM)51.2(1.31)52.8(1.19)体重–kg(SEM)71.3(1.45)72.6(1.37)男性/女性(%)31.7/68.333.3/66.7基础疾病原发性肺动脉高压–no.(%)51(50.5)51(50.0)非原发性肺动脉高压–no.(%)50(49.5)51(50.0)食欲抑制剂–no.(%)4(4.0)5(4.9)胶原血管性疾病–no.(%)13(12.9)22(21.6)慢性血栓栓塞性肺高压–no.(%)33(32.7)24(23.5)口服血管扩张剂治疗–no.(%)52(51.5)58(56.9)AIR-Study疾病严重程度NYHA功能分级Iloprost安慰剂III–no.(%)60(59.4)59(57.8)IV–no.(%)41(40.6)43(42.2)Mahler呼吸困难指数(分,SEM)4.14(0.18)4.27(0.18)6分钟步行(m,SEM)332(9)315(10)Iloprost安慰剂平均肺动脉压PAPmean–mmHg(SEM)52.8(1.15)53.8(1.41)心输出量CO–l/min(SEM)3.8(0.11)3.8(0.09)肺血管阻力PVR–dynscm-5(SEM)1029(41)1041(50)系统血管阻力SVR–dynscm-5(SEM)1872(67)1827(54)中心静脉压CVP–mmHg(SEM)9.2(0.54)8.2(0.51)肺动脉楔亚PAWP–mmHg(SEM)7.5(0.37)7.6(0.45)动脉血氧饱和度SaO2-%(SEM)92.6(0.54)92.2(0.59)静脉血氧饱和度SvO2-%(SEM)60.4(0.82)60.5(0.89)心律HRmin-1(SEM)83.9(1.23)81.8(1.56)AIR-Study基线血流动力学0%10%20%30%40%6-min-walk10%increaseNYHAclassimprovementcombinedclinicalendpointiloprostplacebo***AIR-Study初级终点P=0,032P=0,0070%10%20%30%40%PPHIIIPPHIVPPHallNPPHIIINPPHIVNPPHallIloprostPlaceboAIRStudy联合临床终点AIR-Study6分钟行走距离变化-40-2002040baseline4weeks8weeks12weeksIloprostPlacebop0.001mMeandiff.:36mPPH:59mNPPH:12m0,60,70,80,91,00102030405060708090dayspatientsremaininginthestudyp=0.024AIR-Study提早终止病例IloprostPlaceboDeathuntilday90:Iloprost:n=1Placebo:n=4AIRstudyMahler呼吸困难转归指数00,511,52IloprostPlaceboAfter12weekstherapyp=0.003(treatmenteffect)-300-200-1000100200PlaceboIloprostpreIloprostpostAIRStudy12周血流动力学改变PVR,dynesscm-5p0.001vsbaselinep0.05vsplacebop0.05vsbaselineAIRStudy严重的不良反应事件Iloprost安慰剂心衰(%)3(3.0)8(7.8)咳嗽增加00头痛00潮红00流感综合症00周围水肿(%)02(2.0)恶心(%)1(1.0)1(1.0)牙关紧闭00低血压(%)2(2.0)1(1.0)腹泻(%)1(1.0)0晕厥(%)5(4.9)*0眩晕00AIRStudy结论•对严重PH有效:初级终点:–获益iloprost(p=0.007)次级终点:–改善NYHA分级(p0.05)–改善行走距离(36m,p=0.001)–改善生活质量(p0.05)–改善血流动力学•安全性–无导管并发症，无毒性（肝/肺/肾）–耐受性好雾化伊洛普利（Iloprost）随机研究证明吸入Iloprost的长期疗效Hoeperetal.(2000)NEJM342:1866-1870AIR-2Study雾化伊洛普利（Iloprost）随机试验•吸入iloprost的长期生存研究•德国多中心研究•随机对照治疗(3months)•开放性治疗2年•63例严重肺动脉高压患者,2/3原发性PH,1/3非原发性PH•52例患者进入2年的开放性治疗研究AIR-2Study2年内6分钟行走距离改变n=31n=31n=31Changein6-min-walk020406080100120140mHLE(95%CI)6-min-walk300350400450500baseline2yearsmmean(SEM)HodgesLehmanEstimate(95%CI)52-125mAIR-2StudyKaplan-Meier生存预测全部PPH(n=39)withd’Alonzo结论•吸入Iloprost(VentavisTM)是有效、安全、并有很好的耐受性•已被许多国家批准应用于治疗严重肺动脉高压(PAH,CTEPH)•吸入iloprost的缺点:–每天吸入6-9次(每次4–10min)–半衰期短•未来发展方向–与磷酸二酯酶抑制剂或内皮素受体拮抗剂合用–控释剂型(微脂粒,纳米颗粒)慢性血栓栓塞性肺动脉高压慢性血栓性肺动脉高压背景•对于急性肺栓塞的患者未溶解的血栓合并残余肺动脉高压占5%左右(NEJM2004)•不进行治疗的患者预后较差•药物治疗效果通常不理想•手术治疗对合适的病人是一种选择肺动脉高压合并不明原因呼吸困难患者的肺灌注扫描鉴别诊断•慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)•原发性肺动脉高压•肿瘤、异物•纵隔纤维化•肺静脉堵塞性疾病(PVOD)•肺血管炎•肺动脉先天性缺如2020/2/12•胸片•超声心动图•肺通气/灌注扫描•CT•肺血管造影•肺动脉血管镜检查•促凝血的检查诊断方法适宜病人•经3-6个月抗凝治疗仍持续肺动脉高压(PVR6units)•血管镜为临界病变•PVR增大(Kimetal,Circulation2004)PTE:手术方法•低温、体外循环、停跳•每侧20分钟•必要时行冠状动脉搭桥术/主动脉瓣置换术术前RAp18,PVR1000.术后PVR200•在UCSD医疗中心有1,400例患者•1990后有1,100例–平均年龄52岁(14岁至85岁)–男性患者稍多–有1/3的患者接受了至少一项下列手术治疗(e.g.PFO,ASD,CABG)–平均手术时间7小时–体外循环时间245+46min－心肌缺血时间97+25min–心脏停跳时间35+13min手术前后血流动力学的变化87726705001000PVR(dynes/sec/cm-5)482801020304050MeanPA(mmHg)8047020406080SysPA(mmHg)3.925.