生物制药-绪论

1生物制药第1章绪论2第1章绪论1.1生物制药的概念及特点1.2生物技术发展简史1.3生物制药发展现状1.4生物制药发展前景1.5《生物制药》课程内容和教学安排2006-09-0412:30-14:1031.1生物制药的概念及特点生物制药：采用现代生物技术人为创造条件，借助某些微生物、植物或动物初级和次级代谢产物来生产所需的医药品和农兽药品。又称生物技术制药生物技术药物：采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质、核苷酸类等药物。4生物制药产业特点：典型的高新技术产业高技术：高层次人才，高新技术手段，多学科渗透高投入：投入1~3亿美元，人均投入7.1万美元;满足GMP要求安全规范设施厂房；科研投入长周期：需要6~8－10~12年时间5生物制药产业特点：典型的高新技术产业高风险:经过研发、中试、动物实验、I~III期临床实验，上市和严格的药政监督管理。每一步都可能失败，而前功尽弃；产品价格偏高难以推广临床期时间最长，约占药物研发时间的一半，临床试验的新药只有23％有望进入未来市场，其余约77％将被淘汰。6高回报：如美国Amgen公司，首次开发上市的EPO(红细胞生成素)、G-SCF(粒细胞集落刺激因子)到1997年的销售额即近20亿美元碱性成纤维细胞生长因子231元/ug红细胞生成素1072元/ug白细胞介素-2410元/ug巨细胞粒细胞集落刺激因子1960元/ug胰岛素10.2元/mg71.2生物技术发展简史生物技术（Biotechnology）：以生命科学为基础，利用生物体（或生物组织、细胞及其组分）的特性和功能，设计构建具有预期性状的新物种或新品系，并与工程相结合，利用这样新物种（或品系）进行加工生产，为社会提供商品和服务的综合性的技术体系。三个阶段：传统生物技术、近代生物技术、现代生物技术81.2.1传统生物技术公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒公元前4000年埃及人发酵面包我国殷朝制酱周朝制醋19世纪，证明了酒精发酵源于酵母菌并发现了磨碎的菌仍能发酵，从而发现了“酶”20世纪30年代生产的产品有：乳酸、酒精、丙酮—丁醇、柠檬酸、淀粉酶等。表面培养法。特点:自然发酵、全凭经验91.2.2近代生物技术1.2.2.1重要事件1860年荷兰微生物学家安东.列文虎发明显微镜发现了微生物。1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理。1928年英国Fleming发现青霉素1940年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素101.2.2.2典型代表：青霉素生产1941年二战期间，美英两国合作开发研究成功青霉素用于急救。表面培养法：劳动力密集—从清洗、装料、灭菌、接种、培养到出料花费大量劳动力。生产空间大—1kg20%青霉素需要80000个1L的培养瓶。价格贵。沉没培养法：通入无菌空气进行搅拌发酵。生产效率高、产品质量好。成本显著下降。无菌技术、控制技术、补料技术的应用。111.2.2.3主要成就医药：抗生素（青霉素、链霉素、金霉素、红霉素等）、维生素、甾体激素、氨基酸；轻工业：工业酶制剂、食用aa、酵母、啤酒；化学工业：酒精、丙酮、丁醇、沼气；农用抗生素环保业的生物修复（治疗污染）等。特点：产品类型多；技术含量高；生产规模巨大；技术发展速度快。121.2.3现代生物技术-1.2.3.1重要进程1953年美国Watson和英国Crick提出了DNA结构的双螺旋模型。1973年美国Boyer和Cohen首次在实验室实现了基因转移。1975年英国Mistein和Kohler发明了细胞杂交瘤技术，McAb的应用。1977年美国Boyer首次用基因操纵手段获得生长激素抑制因子的克隆。1978年Gibert获得鼠胰岛素的克隆。131.2.3.1重要进程1982年基因工程产品人胰岛素和疫苗投放市场。1988年发明PCR方法1990年美国批准第一个体细胞治疗方案。1997年英国第一只克隆羊“多莉”诞生。1998年美国批准艾滋病疫苗进行人体实验。141.2.3.2基础学科和分支分子生物学医药生物技术微生物学生物技术疫苗生物化学现代生物技术生物技术诊断遗传学农业生物技术细胞生物学家畜生物技术化学工程海洋生物技术151.2.3.3内容按主要技术范畴分：基因工程细胞工程酶工程（蛋白质工程）发酵工程生化工程161.2.3.3内容（1）DNA重组技术及其它转基因技术。（2）酶或细胞的固定化技术。（3）细胞和原生质体融合技术。（4）植物脱毒和快速繁殖技术。（5）动、植物细胞的大量培养技术。（6）动物胚胎工程技术。（7）现代微生物发酵技术。（8）现代生物反应工程和分离工程技术。（9）蛋白质工程技术。（10）海洋生物技术。17动物药厂终成本比较元/g细胞培养：6400-40000动物药厂：0.15-4.0018不能忘记的人-孟德尔Mendel奥地利原天主教神父在1865年他根据豌豆七对不同性状的杂交实验,发现生殖细胞成熟中同对因子分离,异对因子自由组合两条遗传规律,即遗传学分离规律和自由组合规律.为遗传学提供了数学基础,创立了孟德尔学派。19孟德尔碗豆杂交实验20不能忘记的人-摩尔根THMorgan（1866-1945）美国遗传学家从1910年到30年代他在果蝇遗传实验中进一步证实了孟德尔分离定律和自由组合定律。他的两大重要发现：一是发现基因在染色体上，二是发现遗传的基因链锁和互换定律。建立了摩尔根基因学说。他的格言：“实验方法的本质在于每一种见解和假说都必须通过实验的检验，然后才被承认其科学地位。21摩尔根“果蝇的伴性实验”22不能忘记的人-Watson&CrickJDWatsonFHCCrick1953年4月25日，英国《自然》杂志发表了沃森和克立克的文章“核酸的分子结构—DNA的一个结构模型”。标志着DNA双螺旋结构的建立，从此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶段。23不能忘记的人-Sanger&GilbertFSangerWGilbert桑格（英国化学家）最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得1958年诺贝尔化奖。22年后，他因测定了一种噬菌体的一级结构获1980年的诺贝尔化学奖。吉尔伯特在DNA测序领域，因其卓越的工作获得1980年诺贝尔化学奖。24不能忘记的人-BergPaulBerg伯格（美国生物化学家）通过把两个不同来源的DNA连结在一起并发挥其应有的生物学功能，证明了完全可以在体外对基因进行操作。他作为“重组DNA技术之父”于1980年获诺贝尔化奖。25不能忘记的人-MullisKaryBMullis1985年穆利斯发明了高效复制DNA片段的聚和酶链式反应（PCR）技术，利用该技术可从极其微量的样品中大量生产DNA分子，使基因工程获得了革命性发展。261.3生物制药发展现状1.3.1国际发展现状1.3.2国内发展现状1.3.3研究新进展1.3.4发展前景271.3.1国际：全球生物制药产业发展迅猛预言:21世纪头30-40年世界经济发展的火车头，发展最快的领域芯片技术医药生物工程第四次科技革命浪潮：生物经济为主28据资料显示，生物制药与IT产业将共同成为主宰世界各国未来经济力量的两大要素。29生物药品销售增长生物药品销售呈现较快增长。上世纪90年代以后，全球生物药品销售额以年均30%的速度增长，这个速度大大高于全医药行业年均不到10%的增长速度。生物药品销售额占整个医药行业销售额的比例不断提高，从1995年的不足4%提高到2000年的9%。2003年全球生物制药总额突破600亿美元，年增长率超过20%，其中EPO和CG-CSF的单品种销售额均超过10亿美元。3016种主要生物技术药物销售情况。生物药品名称适应性年销售额(亿美元)抗CD3MAb移植排斥0.80DNase囊性纤维变性1.11EPO贫血16.50因子Ⅷ血友病2.50G-CSF嗜中性白细胞减少症9.36葡萄糖脑苷酯酶Gaucher氏病2.15GM-CSF骨髓移植0.41GPⅡb/ⅢaMAb血管造形术中血凝块1.30B型肝炎疫苗B型肝炎10.00人生长激素生长不良，肾功能不全4.50人胰岛素糖尿糖7.00人白细胞介素-2肾癌0.40α-干扰素癌症，肝炎7.00β-干扰素多发性硬化2.55γ-干扰素肉芽肿病0.04tPA心力衰竭/栓塞/中风3.00总计68.6231全球上市生物技术公司的销售额超700亿美元2007年4月15日，美国证券公司Ernst&Young发表了分析报告，2006年，全世界上市生物技术公司的毛收入比2005年增长了14%达到734亿美元，首次超过700亿美元，在药物研发领域占有重要地位。辉瑞（NYSE:PFE）、阿斯利康（NYSE:AZN）、葛兰素（NYSE:GSK）和诺华（NYSE:NVS）等制药巨人都急于购并生物技术公司以加强自己的产品研发线，使生物技术公司的收购价格在2006年超过5亿美元的占60%，比2005年高一倍。2006年，生物技术公司吸纳资本279亿美元，显著高于2005年的197亿美元，仅风险投资一项就达到54亿美元。32全球上市生物技术公司的销售额超700亿美元美国是生物技术公司最大国家，但是欧洲与亚洲发展也十分迅速。全球最主要的生物技术公司都在美国，4月15日，全球最大的生物技术公司Genentech（NYSE:DNA）的市值为856.9亿美元，第二大公司Amgen（Nasdaq:AMGN）为689.2亿美元，第三大公司Genzyme（Nasdaq:GENE）为164亿美元。欧洲生物技术公司的总市值比2005年增长了43%，达841.1亿美元（约合621亿欧元）亚太地区的毛收入比2005年提高46%达到30亿美元。Ernst&Young预计在2010年以前，全球生物技术的毛收入可达1000亿美元。33生物药品投入的增长另一方面，生物医药技术的研发投入不断增加。以美国为例，生物医药研究研发领域的人均投入为其他工业领域的10倍。转基因西红柿-乙肝疫苗34美国生物制药企业已呈规模效应到2003年初，美国已有生物技术公司2000家以上，其中有300多家公司上市，市场资本总额达到3308亿美元。医药生物技术已经成为美国高新技术产业发展的核心动力之一。当前全球生物技术药品分布北美63%其他5%欧洲25%日本7%1303004500200400600亿美元199820012006年全球生物技术药品销售额增长情况35美国生物制药产品种类及数量(PHRAM)疾病种类产品数量疾病种类产品数量感染性疾病39心脏病26神经系统疾病28呼吸系统疾病22艾滋病及相关疾病19自主免疫系统疾病19皮肤病19移植13消化系统疾病11遗传疾病11血液疾病9糖尿病及并发症7不育症5眼病3生长发育不良症3骨质疏松2妊娠预防2肿瘤疾病175361.3.2国内发展现状1985年制定《生物技术发展政策》1987年实施863计划国家863项目生物技术领域：制药和农业。1989年制订生物技术中长期发展纲要20世纪70年代初，进行固定化酶研究、拓展固定化细胞研究应用。70年代后期，跟踪国外基因工程技术。80年代初，乙型肝炎基因工程疫苗、基因工程干扰素等开发研究、酶工程、发酵工程。37我国较早获批准投放市场进入人体的基因工程药物和疫苗。中文名称缩写名批准时间适应症α1b-干扰素（外用）rhuIFNα1b1989病毒性角膜炎α1b-干扰素rhuIFNα1b1996HBV、HCV等α2a-干扰素rhuIFNα2a1996尖锐湿疣、疱疹α2b-干扰素rhuIFNα2b1996HBV、HCV等γ-干扰素rhuIFNγ1994类风湿白细胞介素2rhuIL-21995癌症辅助治疗粒细胞集落刺激因子rhuG-CSF1997化疗生白细胞粒细胞巨噬细胞集落刺激因子rhuG-CSF1997化疗生白细胞重组链激酶rSK1996心梗溶拴红细胞生成素rhuEPO1997再生性障碍贫血碱性成纤维