结缔组织病与妊娠

•特点：1.产生针对自身的抗体2.许多病易发生于育龄妇女，有时在妊娠期获得诊断3.常常增加不良妊娠结局的风险（类风湿性关节炎除外），尤其是有肾脏受累者自身免疫因素与妊娠自身免疫及凝血异常1.系统性红斑狼疮2.干燥综合征3.抗心磷脂综合征自身抗体通过胎盘1.甲状腺刺激免疫球蛋白（TPO-Ab）2.抗SSA、SSB（胎儿心脏传导阻滞）2015年仁济医院1738例流产原因调查流产次数2345≥6总数构成比%自身免疫异常3081146524551627.39血栓前状态2241253414740421.44内分泌异常10854359421011.15生殖道解剖异常955217751769.34夫妻染色体异常7733231041477.8筛查指征——全身症状关节疼痛皮疹盘状红斑光过敏现象慢性乏力血栓病史（越年轻，越危险）筛查指征——产科指征习惯性流产晚孕期胎死宫内早期先兆子痫32周反复发作不明原因胎儿宫内生长受限筛查指征——实验室检查全血细胞计数白细胞减少不明原因贫血血小板减少尿常规血尿蛋白尿结缔组织病筛查指标核心检查：抗核抗体谱必要检查：抗心磷脂抗体、β2-GP1、狼疮抗凝物（我院暂不能查）自身抗体与相关疾病自身抗体相关疾病抗核抗体（ANA）大多数胶原血管病抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）80%wegner’s肉芽肿，结节性多动脉炎，新月体肾小球肾炎抗双链DNA抗体（抗dsDNA）90%SLE（10%ANA(-)的SLE患者）抗组织蛋白抗体95%药物性狼疮，50%SLE,20%类风湿关节炎抗线粒体抗体85-95%原发性胆汁肝硬化，25-35%慢性活动性肝炎Anti-Jo-1抗体多发性肌炎，皮肌炎Anti-Ki抗体10%SLE（尤其是关节炎、心包炎、肺动脉高压）Anti-PM-1抗体多发性肌炎SCL-70抗体20%硬皮病（进行性系统性硬化）ENA（抗Sm，抗RNP，抗SSA/SSB）SLE，干燥综合征，其他胶原血管病Anti-CCP类风湿关节炎系统性红斑狼疮——概述发病率：人群：1/100015-64岁女性：1/700育龄妇女：1/500特点：女性占90%，尤其多见于年轻妇女起病隐匿，慢性疾病，可反复加重或缓解为免疫复合物病，免疫复合物沉积于各脏器或血管，造成多器官受累SLE诊断标准（美国风湿病协会1997修订标准）颧部红斑盘状红斑光过敏现象口腔溃疡（一般为无痛性）关节炎（累及2个或以上外周关节，无侵蚀性改变）浆膜炎（胸膜炎或心包炎）肾病（持续性蛋白尿，24小时尿蛋白0.5g或尿蛋白+++，或细胞管型）神经精神症状（癫痫或精神异常）血液系统异常（溶血性贫血，白细胞减少，血小板减少）免疫指标异常（抗ds-DNA或梅毒血清实验假阳性或ACK或LA）抗核抗体（ANA）（除外由药物引起）11条符合4条即可诊断，但有些患者可能不能达到标准妊娠对SLE的影响妊娠是否加重SLE有争议1/3疾病改善，1/3不变，1/3恶化难以预测如果病情稳定6个月以上再怀孕，妊娠期复发的风险低狼疮肾炎：7.1-50%加重/恶化孕前血清Cr1.5mg/dl妊娠期肾功能易恶化肾功能多能恢复（除非肌酐清除率50ml/min）其他并发症：肺栓塞、肺出血、肺动脉高压、心脏血管栓塞、易感染等。妊娠对SLE的影响多数观点：SLE活动期不宜妊娠病情稳定至少6个月后再妊娠妊娠有可能加重SLE病情，尤其是存在SLE肾炎时，有可能造成肾功能不可逆损害产后SLE可能恶化妊娠晚期可能发生妊高症，需鉴别（补体）SLE对妊娠的影响SLE可能对母儿造成威胁7%严重的妊娠患病率1/20生命威胁主要原因：肾功能受损，心肌炎或浆膜炎等影响妊娠结局的因素受孕时狼疮是否活动其他内科或产科合并症抗磷脂抗体SLE的妊娠结局总的妊娠丢失率为10-31%21周后胎死宫内的发生率为5.45%妊娠丢失的相对风险为2.5早产率30%50%是由于母儿指征终止妊娠44%是由于PPROM（胎膜早破）FGR达23%（对照为3-4%）狼疮妊娠及预后良好指标孕前6个月狼疮无活动无肾脏受累（蛋白尿或肾功能不全）肾脏受累者，受孕时肾功能正常者预后好血清肌酐1.5mg/dl(133ummol/L)受孕时血压正常抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物阴性停用免疫抑制药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤、霉酚酸酯等至少6个月SLE肾病抗磷脂抗体阳性者发生率高SLE肾病发生者如病情保持缓解，则预后良好50%发生高血压和尿蛋白增加63%发生先兆子痫（无肾病者为14%）多数学者建议：妊娠期继续免疫抑制治疗病情活动或恶化发生在围生期，但是否常规增加药物剂量还在争议SLE肾病与先兆子痫/子痫SLE患者易发生先兆子痫/子痫，尤其是有肾脏受累者两者鉴别常常很困难，均可有：高血压蛋白尿抽搐（SLE脑病）血小板减少实验室检查：补体，ANA滴度治疗：不同SLE：免疫抑制治疗PIH：终止妊娠结束妊娠的指征(1)妊娠前3个月即出现明显的SLE病情活动；(2)孕妇SLE病情严重，危及母体安全时，无论孕期大小都应尽早终止妊娠；(3)孕期检测发现胎盘功能低下，危及胎儿健康，经产科与风湿科治疗后无好转者；(4)出现以下并发症时：重度妊娠高血压、精神和(或)神经异常、脑血管意外、弥漫性肺部疾病伴呼吸衰竭、重度肺动脉高压、24h尿蛋白排泄定量在3g以上；(5)对于病情平稳的患者，如果胎龄已满38周，胎儿已发育成熟时，建议终止妊娠。新生儿狼疮发生率：5%通常与SSA/SSB有关特点：狼疮皮肤病变（一过性）心脏异常房室传导阻滞（永久性，预后差，1/3患儿3年内死亡）心内膜纤维弹性组织增生血液学异常免疫性溶血（一过性）血小板减少（一过性）肝功能异常妊娠期胎儿监护胎儿超声心动图16周时检测，了解房室传导功能SSA/SSB（+）者密切监测胎儿生长发育晚孕期胎心监护（NST）妊娠期药物治疗药物适应症副作用及其它非甾体类抗炎药关节疼痛/浆膜炎胎儿动脉导管早闭，24周后避免使用（低剂量阿司匹林是安全的）糖皮质激素严重疾病GDM，I型DM免疫抑制及细胞毒药物（硫唑嘌呤，CTX）狼疮肾病或激素无效妊娠期慎用，CTX有致畸作用抗疟药（羟氯喹）皮肤病变半衰期长，停药后可导致狼疮复发，孕前使用者孕期不停药，可通过胎盘但不致畸抗磷脂综合征AntiphospholipidSyndrome与复发性流产相关性最强的免疫疾病抗磷脂综合征（APS）抗磷脂抗体：狼疮抗凝物（LA）发现在狼疮患者体内存在一种物质，在体外可抑制凝血，导致依赖磷脂的凝血时间延长（PT、APTT）但在体内：强大的促凝血作用抗心磷脂抗体β2-GP1特点：反复动静脉血栓形成血小板减少症反复胎儿丢失，尤其是妊娠后半期的胎死宫内抗磷脂抗体与狼疮狼疮患者34%LA（+）44%ACL（+）抗磷脂抗体（+）是发生血栓、神经系统异常、血小板减少的高危因素LA（+）者仅10%为狼疮正常孕妇约5%抗磷脂抗体（-），滴度低自身免疫病与抗磷脂抗体疾病抗磷脂抗体（+）比例SLE50%干燥综合征42%类风湿性关节炎33%ITP30%银屑病关节炎28%系统性硬化24%混合性结缔组织病22%筛查指征反复妊娠丢失不明原因的中晚孕期胎死宫内不明原因胎儿生长受限早期重度先兆子痫动静脉血栓形成自身免疫性疾病梅毒血清实验假阳性凝血时间延长抗核抗体阳性APS诊断1992年Alarcon-segovia等对抗磷脂综合征的诊断标准临床表现：①习惯性流产；②静脉血栓；③动脉闭塞；④下肢溃疡；⑤网状青斑；⑥溶血性贫血；⑦血小板减少确定诊断：具备一个实验阳性指标（高滴度水平的APA）和2个或2个以上临床表现可疑诊断：具备1个临床征状和高滴度的APA或者2个或2个以上临床征状和低滴度的APA第十二届抗磷脂综合征国际研讨会对抗磷脂综合征的诊断标准(2006Sapporo标准)诊断APS必需具备至少一项临床标准和一项实验室标准临床指标血管栓塞任何器官或组织发生1次及以上的动脉、静脉或小血管血栓。血栓应通过客观的影像学或组织学证据证实。组织学还必须证实血管壁附有血栓，但没有明显的炎症反应病理妊娠a、发生1次及以上妊娠10周以上不明原因的死胎。死胎应有超声或解剖学证据证实其形态学上是正常的；b、在妊娠34周之前因子痫或重度先兆子痫或严重的胎盘功能不全所致1次及以上的新生儿早产；c、在妊娠10周以前发生3次及以上不明原因的自然流产。这里应排除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常的可能性。实验室标准至少2次（间隔12周以上）在血浆中检出狼疮抗凝物至少2次（间隔12周以上）检测到中、高滴度的IgG/IgM亚型的抗心磷脂抗体(aCL-IgG40GPL；aCL-IgM40MPL或滴度正常人群99%的上限)至少2次（间隔12周以上）检侧到IgG/IgM亚型的抗β2糖蛋白抗体（滴度正常人群99%的上限）复发性流产患者单次阳性既有意义妊娠期APS的治疗小剂量阿司匹林60-80mg/d无明显副作用，手术时可能略增加出血量肝素低分子肝素（副作用小，推荐使用）整分子肝素（副作用：出血，血小板减少，骨质疏松）应同时补充钙和维生素D妊娠期APS的治疗糖皮质激素使用于“继发性APS”泼尼松：最小有效剂量维持防治复燃免疫球蛋白适用于：明显疾病活动，肝素导致血小板减少，其他一线治疗无效（先兆子痫、FGR）方法：0.4g/kg.div5天（总剂量2g/kg）或1g/d一次，每月重复副作用：过敏免疫抑制剂硫唑嘌呤，环孢素A小结1.导致反复不良妊娠的原因多种多样，但排在前两位的是免疫和凝血异常2.次或2次以上的不良妊娠需全面检查,多数大月份(≥孕10周)发生不良妊娠者有潜在疾病，而偶尔一次小月份(孕10周)的胎停也许是概率事件。3.结缔组织病患者均可能出现不良妊娠，尤以抗磷脂综合征发生率最高且多种多样。4.风湿病患者可以拥有自己的孩子，其成功的关键是好的怀孕时机强调：多科合作患者风湿免疫科（内科）新生儿科