生物技术制药的研制、开发和报批(pdf14)(1)

1生物技术制药的研制、开发和报批生物技术制药的研制、开发和报批茹炳根北京大学生命科学学院2005年10月24日成都内内容容一、不同研究阶段二、几个关键技术三、新药的申报与审批新药的定义和分类新药的定义和分类新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品分类：(一)化学合成药(二)中草药(三)生物制品一、不同研究阶段一、不同研究阶段2大致可分为如下几个阶段大致可分为如下几个阶段（以基因工程制药为例）（以基因工程制药为例）实验室研究阶段（基础研究和应用基础研究）申请研究阶段新药临床前（开发应用研究）的研究阶段新药申报试生产正式生产实验室研究阶段实验室研究阶段目标：1．构建具有目的基因的高效表达工程细胞；2．建立目的蛋白的小规模生产工艺路线和规程；3．建立目的蛋白的质检标准和质检规程；实验室研究阶段实验室研究阶段内容：1.选择和研究目的蛋白的结构、功能和免疫作用机理；2.目的基因的获得；（1）基因小的可用化学合成；（2）基因大的可从总RNA文库中分离出总mRNA，利用亲合层析，分离出目标蛋白的mRNA，并经反转录获得cDNA。或从cDNA文库，通过PCR扩增所需的cDNA；（3）测cDNA序列，以确定为目标DNA。3.选择一种合适的宿主细胞系统（细菌、酵母、动物细胞等）；4.选择合适的载体；5.重组（构建）高效表达载体；6.选择合适方法将表达载体转染入宿主细胞；7.筛选阳性克隆；8.检定工程菌或工程细胞的遗传稳定性（传代50~100代）：(1)载体结构稳定性（酶解法、琼脂糖电泳）(2)表达产率的稳定性（SDS—PAGE）39.建立发酵或细胞培养的最佳方案；10．建立目标产品的高效分离、纯化方案和规程；11．建立制剂工艺和规程；12．建立目标产品的质检方法和规程；13．将目标产品进行体内外疗效，安全性动物实验。中试阶段中试阶段1.将实验室规模的制备工程（原料药和剂），扩大至中试规模，连续制备三批产品要求:(1)所采用工艺路线要求基本与实验室所建规程相同，不宜做较大的变更；(2)要在符合GMP标准的的车间内进行；(3)连续三批产品的质量要求一致，并符合要求；(4)连续三批产品的总量要达到：三批产品的质检需要量；临床前全部动物实验需量，以及将来人体临床Ⅰ，Ⅱ期间所需全部药量。2.三批中试产品按报批新药类型的要求，进行自检，然后送中检所复检，获得复检报告，符合规定要求（原料药和制剂）。3.在指定的药理实验单位做，包括体内外药效、一般药理、急毒、慢毒、三致（致癌，致歧，致突），体内局部过敏性试验和药代动力学试验。4.完成人体临床试验的申请报告。人体临床前的动物试验人体临床前的动物试验1.体内、体外药效试验（小鼠、狗或猴）；2.一般药理试验；3.急性毒性试验（LD50）；4.长期毒性试验（小鼠、狗或猴）；5.特殊毒理试验：致癌、致畸、致突；6.局部过敏试验（豚鼠）；7.药代动力学试验。4二、几个关键技术二、几个关键技术生物技术制药研究与开发中的几个关键技术生物技术制药研究与开发中的几个关键技术上游：构建高效表达的工程菌或工程细胞z合成适合于所选工程菌或工程细胞的cDNA核酸编码序列；z无SD序列；z合适的启动子或增强子序列；z具有诱导表达的序列；z采用分泌型表达或采用包涵体表达但具有良好的复性手段，以提高复性率；z在表达质粒构建中，重组有（His）6或融合蛋白的构件表达，以便简化纯化过程，提高产率；z选用无蛋白酶（遗传缺陷型）的工程细胞；z工程细胞遗传稳定性问题。生物技术制药研究与开发中的几个关键技术生物技术制药研究与开发中的几个关键技术下游：z良好的发酵条件：控制好合适的温度、pH、溶氧量、营养成份和时间以及培养方式，包括高密度培养。z分离纯化条件：根据目标产品的结构和性质，建立更有利的纯化条件，总之要做到，步骤尽量简化，效率高。z生物产品的检测和优化控制技术。zGMP标准的监控技术。z制剂的稳定性技术。三、新药的申报与审批三、新药的申报与审批5国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局(StateFoodandDrugAdministration,SFDA)(StateFoodandDrugAdministration,SFDA)局长：邵明强机构：办公室直属单位：政策法规司申检所食品安全协调司审评中心食品安全监察司药典会药品注册司认证中心等医疗器械司药品安全监管司药品市场监督司人事教育司国际合作司网站：药品注册管理办法药品注册管理办法((试行试行))20052005年年55月月11日起施行日起施行((可在网上查询可在网上查询))生物制品申报分类1.治疗用生物制品(1)基因工程产品(2)单克隆抗体(3)基因治疗、体细胞治疗及其制品(4)变态反应原制品(5)由人的、动物的组织或体液提取的，或通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品(6)微生态制品2.预防用生物制品：如各种灭菌，包括DNA疫苗3.诊断用生物制品申报资料项目申报资料项目((详细查阅网站详细查阅网站))1.综述资料2.药学研究资料3.药理、毒理研究资料4.临床试验资料5.其它治疗用生物制品的申报资料项目：1-15，9-38，共25项四种申报模式四种申报模式1.新药申请2.已有国家标准药品的申请3.补充申请4.进口药品申请6新药的申报与审批新药的申报与审批申报资料的要求z申报资料：完整、规范z数据：真实、可靠z文献资料：注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等。z未公开发表的文献资料：提供资料所有者许可使用的证明文件。z外文资料：按照要求提供中文译本。新药的申报与审批新药的申报与审批快速审批(一)未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。(二)未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；(三)抗艾滋病病毒及用于诊断、预防艾滋病的新药，治疗恶性肿瘤、罕见病等的新药；(四)治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。新药的申报与审批新药的申报与审批快速审批的确定z省级药监局：审查；提出意见。z国家药监局：在受理时，确定。z多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请，需要联合申请注册的，应当共同署名作为该药的申请人。z除本办法第四十九条(一)、(二)规定的药物外，新药申请批准后每个品种只能由一个单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。第四十九条(一)未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；(二)未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品。在新药审批期间，新药的技术要求由于相同品种在境外获准上市而发生变化的，维持原技术要求不变。7临床研究的审批临床研究的审批新药的申报与审批新药的申报与审批申请人z完成临床前研究。z填写《药品注册申请表》z向所在地省级药监局如实报送有关资料z报送药物实样新药的申报与审批新药的申报与审批省级药监局z对申报资料进行开形式审查z组织对研制情况及条件进行现场考察，抽取检验用样品z向确定的药品检验所发出注册检验通知z将审查意见、考察报告及申报资料报送国家药监局z通知申请人新药的申报与审批新药的申报与审批药品检验所z对抽取的样品进行检验z对申报的药品标准进行复核z在规定的时限内将检验报告书和复核意见报送国家药监局z同时报送通知其检验的省级药监局z通知申请人8新药的申报与审批新药的申报与审批国家药监局z对申请资料进行审查z符合要求的予以受理，发给受理通知单z必要时可以要求申请人提供药物实样z组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行技术审评z以《药物临床研究批件》的形式，决定是否批准其进行临床研究新药生产的审批新药生产的审批新药的申报与审批新药的申报与审批申请人z完成药物临床研究z向所在地省级药监局报送临床研究资料及其他变更和补充的资料，并详细说明依据和理由。z向中检所报送制备标准品的原材料。新药的申报与审批新药的申报与审批为申请新药所生产的3批样品z应当在取得GMP认证证书的车间生产。z新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品的生产过程必须符合GMP的要求。9新药的申请与审批新药的申请与审批省级药监局z对申报资料进行形式审查。z组织对生产情况和条件进行现场考察，抽取连续3个生产批号的样品z向确定的药品检验所发出注册检验通知z在规定的时限内将审查意见、考察报告及申报资料报送国家药监局z通知申请人新药的申报与审批新药的申报与审批药品检验所z对抽取的样品进行检验。z在规定的时限内将检验报告书报送国家药监局z同时抄送通知其检验的省级药监局。z通知申请人新药的申报与审批新药的申报与审批国家药监局z对申请资料进行审查z符合要求的予以受理，发给受理通知音z对所报资料进行全面审评，以《药品注册批件》的形式，决定是否予以批准。z符合规定的，发给新药证书。z具备《药品生产许可证》和该药品相应生产条件的，同时发给药品批准文号。新药的申报与审批新药的申报与审批药品说明书z国家药监局在批准新药申请的同时，发布该药品的注册标准和说明书z药品说明书由国家药监局根据申请人申报的资料核准。z药品生产企业应当对药品说明书的正确性与准确性负责，并应当跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，必要时应当及时提出修改药品说明书的申请z必须按照国家药监局的规定印制。10新药的申报与审批新药的申报与审批可上市销售z在持有《药品生产许可证》和GMP认证证书的车间生产。z经国家药监局确定的药品检验所检验合格。z取得药品批准文号z有效期内新药监测期的管理新药监测期的管理新药的申报与审批新药的申报与审批监测期的设立z国家药监局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。z监测期内的新药，国家药监局不批准其他企业生产和进口。z新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，不超过5年。z对于不同新药，根据其现有的安全性研究资料、境内外研究状况，确定不同的监测期限。z新药进入监测期后，国家药监局不再受理其他申请人同品种的新药申请。z省级药监局应当将已经收到的申请退回申请人。新药的申报与审批新药的申报与审批监测期内的新药z监测期内的新药，药品生产企业应当经常考察生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省级药监局报告。z有关药品生产、经营、使用或者检验、监督的单位发现新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反应，必须及时向省级药监局报告。z省级药监局对于新药有严重质量问题，严重的或者非预期的不良反应，应当立即组织调查，并报告国家药监局z药品生产企业不按规定履行新药监测期责任的，省级药监局应当责令其改正。11新药的申报与审批新药的申报与审批设立监测期的新药从批准之日起2年内设有生产的，国家药监局可以批准其他药品生产企业生产该新药的申请，并继续进行监测。新药进入监测期时，已获准临床研究的：z可以按照药品注册申报与审批程序继续办理。符合规定的，可以批准生产或者进口。z对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测。z申请人也可以撤回该项申请，重新提出已有国家标准的药品注册申请。新药的申报与审批新药的申报与审批新药进入监测期时，未获准临床研究的：z退回z该新药监测期满后，申请人可以提出已有国家标准的药品注册申请。药物的临床研究药物的临床研究临床试验的分期z临床试验分为I、II、III、IV期。z申请新药注册应当进行I、II、III期临床试验。z有些情况下可仅进行II期和III期，或者III期临床试验。药物的临床研究药物的临床研究I期临床试验z初步的临床药理学及人体安全性评价试验。z目的：观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。z人数：10-20人(左右健康人群)，视不同病症而异12药物的临床研究药物的临床研究II期临床试验z治疗作用初步评价阶段。z目的：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。z可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。Ⅱ期人体临床试验