2012 yjx 9 软膏、眼膏、凝胶和膜剂-半固体制剂

第九章软膏剂、眼膏剂、凝胶剂和膜剂半固体制剂•第一节软膏剂•第二节眼膏剂•第三节凝胶剂知识目标掌握软膏剂、乳膏剂、糊剂的相关概念、常用的基质、制备方法等熟悉常用水性凝胶基质种类及特性能力目标能制备软膏剂并能进行质量检查学习目标第一节软膏剂一、概述(一)定义软膏剂(ointments)['ɔintmənt]：系指药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。软膏剂中含有的药物可以溶解、也可以分散于基质中。软膏剂是半固体制剂的典型代表，是临床上主要用于治疗局部疾病的外用制剂本节重点介绍常用的软膏基质（油脂性基质如凡士林、羊毛脂等；乳剂型基质；水溶性基质如PEG）及附加剂（抗氧剂、保湿剂等）、处方组成、制备方法（研和法、熔融法、乳化法）及典型处方分析内容提要一、概述(二）分类：•按分散系统：–溶液型——溶解或共熔–混悬型——细粉分散–乳剂型——溶解或分散（O/W和W/O)•按基质性质及用途：–油膏剂（oleaginousointments）、乳膏剂（creams）、凝胶剂（gels）、糊剂（pasta）和眼膏剂（eyeointments）等。–糊剂(Pastes)[peist]大量固体粉末＋适宜基质→半固体外用制剂,含药量高、稠度大乳膏剂（Creams）或霜剂——指具有一定稠度的乳剂型半固体制剂.*冷霜制剂(Coldcreams)W/O乳膏剂冷霜中水相，有利于皮肤的水化，而外相(油相)是在皮肤上起覆盖、润肤作用.*雪花膏（Vanishingcreams）为O/W型乳膏剂易于清洗，涂抹在皮肤上，几乎不留痕迹.Creams(三）软膏剂特点热敏性：遇热熔化而流动特点触变性：遇外力黏度降低有助于软膏剂在用药部位的长时间停留（四）处方组成药物：多为抗感染、抗病毒、止痒、止疼和麻醉类等用于局部疾病的药物，包括中药。基质：包括油脂性、水溶性和乳剂型基质。附加剂：包括抗氧剂、防腐剂等稳定剂。二、软膏剂的基质基质(bases)是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。软膏剂的基质要求：①润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布；②性质稳定，与主药不发生配伍变化；③具有吸水性，能吸收伤口分泌物；④不妨碍皮肤的正常功能，具有良好的释药性能；⑤易洗除，不污染衣服。重点常用的基质类型主要有：①油脂性基质；②乳剂型基质；③亲水或水溶性基质。（一）油脂性基质1特点：能形成封闭性油膜，促进水合作用，软化角质层；释药性差，不易洗涤，适合于遇水中不稳定药物。2油脂性基质的种类•凡士林（vaseline，软石蜡）：(1)分黄、白两种，较粘稠；(2)仅能吸水5%，加适量羊毛脂等可改善；(3)适于遇水不稳定药物。•石蜡（paraffin）和液状石蜡（liquidparaffin）：与凡士林合用，熔程：38～60℃,调节其稠度。•羊毛脂（woolfat）（1）吸水性好；（2）常与凡士林合用，改善其吸水性与渗透性。常用三者是最常见的组合医药白凡士林医药黄凡士林固体石蜡和液状石蜡如乳膏剂处方，夏天气温高，可增加石蜡用量，冬天气温低可增加液状石蜡用量，使黏稠度保持不变。•蜂蜡（beewax）与鲸蜡（spermaceti）：(1)弱W/O乳化剂;(2）调节稠度、增加稳定性；（3）不易酸败。•二甲基硅油（dimethicone）（1）疏水性强，易于涂布，对皮肤无刺激；（2）常用于乳膏剂的润滑剂（10－30％）或保护性软膏；（3）不宜作眼膏基质•其它高级脂肪酸酯等（二）乳剂型基质•油相（多为固体，硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇等）•水相和乳化剂•O/W型：基质含水量高，释药快、吸收好。称“雪花膏”（较常用）•W/O型：吸水少、缓慢蒸发、有冷爽感，称“冷霜”组成1类型2需加防腐剂、保湿剂润肤和清洁1.皂类a.一价皂：钠、钾、胺等→O/W（1）钾皂基质—软；有机胺皂基质—细腻，美观；（2）不适于酸碱类药物；（3）禁忌：钙镁离子——转相。b.多价皂:钙、镁、铝等→W/O易形成、稳定常用乳化剂3脂肪酸碱皂类乳化剂＋新生皂法举例•硬脂酸100g部分与三乙醇胺反应，部分作油相•蓖麻油100g油相•液体石蜡100g油相•三乙醇胺8g与部分硬脂酸反应生成有机胺皂作为乳化剂•甘油40g保湿剂•蒸馏水452g水相（1）80℃热熔（2）混匀后，80℃保温制备：（1）＋（2）搅匀、放冷即可。同温同方向2.脂肪醇硫酸钠（SLS或SDS等，O/W）•常与W/O型乳化剂（十八醇、硬脂酸甘油酯、司盘等）合用；•用量：0.5％～2％3.高级脂肪醇及多元醇酯类•十六醇和十八醇•硬脂酸甘油酯•司盘和吐温类4.聚氧乙烯醚类（平平加O、乳化剂OP等，O/W）油相，兼辅助W/O型乳化剂注意防腐剂的使用注意配伍禁忌和pH举例:•硬脂醇220g油相(兼辅助乳化和稳定作用)•SLS15g乳化剂•白凡士林250g油相（兼润滑）•羟苯甲酯0.25g防腐剂•羟苯丙酯0.15g防腐剂•丙二醇120g保湿剂•蒸馏水加至1000g水相（三）水溶性基质（PEG）•特点：–易与水混合、易清洗–耐高温、不易变质–吸水性较强–对炎症组织有刺激性–有配伍禁忌（季胺盐、山梨糖醇、羟苯酯类等）–不适合遇水不稳定药物固体PEG+液态PEG适当混合聚乙二醇类（PEG）液体：分子量700半固体：分子量1000～1500固体:分子量2000特点：溶于水，吸水性强将不同分子量的聚乙二醇按适当比例混合可以得到稠度适宜基质（三）水溶性基质其他常见水溶性基质•甘油明胶–由10%～30%的甘油、1%～3%的明胶与水加热制成•淀粉甘油–由7%～10%的淀粉、70%的甘油与水加热制成•纤维素衍生物类–属于半合成品，常用的有MC和CMC-Na（四）基质的应用（1）油脂性基质•一般不单独使用，常加入表面活性剂以克服其强疏水性，或制成乳剂型基质。（2）水溶性基质•多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除，也常用于腔道黏膜，常作为防油保护性软膏的基质;但不宜用于肥厚、苔藓化局部，以免局部更加干燥（3）乳剂型基质•一般适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水疱和脓泡症。三、软膏剂的附加剂•抗氧剂（oxidationinhibitor）–VitaminE、BHA、BHT、亚硫酸盐（焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等）和EDTA（金属离子螯合剂）等•防腐剂（preservative）–常用：羟苯酯类、山梨酸、三氯叔丁醇、醋酸苯汞、苯酚、苯扎氯铵等•保湿剂（humectant）–甘油、丙二醇、山梨醇等含有十二烷基硫酸钠的乳剂型基质：[处方]硬脂醇(油相，辅助乳化)220g十二烷基硫酸钠(阴离子型O/W乳化剂)15g白凡士林(油相)250g羟苯甲酯(防腐剂)0.25g羟苯丙酯(防腐剂)1.0g丙二醇(保湿剂）120g蒸馏水加至1000g本品与阳离子表面活性剂作用形成沉淀并失效，加入1.5～2%氯化钠使之丧失乳化作用，适宜pH6～7，不应小于4或大于8。含硬脂酸甘油酯的乳剂型基质：[处方]硬脂酸甘油酯(油相)35g硬脂酸120g白凡士林(油相)10g羊毛脂(油相)50g三乙醇胺4ml羟苯乙酯1g蒸馏水加至1000g[制法]将油相成分(即硬脂酸甘油脂、硬脂酸、液状石蜡，凡士林、羊毛脂)与水相成分(三乙醇胺、羟苯乙酯溶于蒸馏水中)分别加热至80℃将熔融的油相加入水相中，搅拌，制成O/W型乳剂基质。非离子型表面活性剂无毒性，中性，对热稳定，对粘膜与皮肤比离子型乳化剂刺激小，并能与酸性盐，电解质配伍，但与碱类，重金属盐，酚类及鞣质均有配伍变化。聚山梨酯类能严重抑制一些消毒剂，防腐剂的效能，如与羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等络合而使之部分失活，但可适当增加防腐剂用量予以克服。非离子型表面活性剂为乳化剂的基质中可用的防腐剂有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用量约0.2%。[处方]硬脂酸60g油酸山梨坦16g硬脂醇(增稠剂)60g液状石蜡90g白凡士林60g聚山梨酯8044g甘油100g山梨酸2g蒸馏水加至1000g含聚山梨酯类的乳剂型基质分析：•硬脂酸—油相成分，增稠剂。•白凡士林、液体石蜡—油相成分。•聚山梨酯80—O/W型乳化剂。•甘油—保湿剂。•山梨酸—防腐剂（注意不能用羟苯乙酯）。[制法]将油相成分(硬脂酸、油酸山梨坦、硬脂醇、液状石蜡及白凡士林)与水相成分(聚山梨酯80、甘油、山梨酸及水)分别加热至80℃，将油相加入水相中，边加边搅拌至冷凝成乳剂型基质。[注解]处方中聚山梨酯80为主要乳化剂(O/W型)，油酸山梨坦(Span80)为反型乳化剂(W/O型)，以调节适宜的HLB值而形成稳定的乳剂基质。硬脂醇为增稠剂制得的乳剂型基质光亮细水长腻，也可用单硬脂酸甘油酯代替得到同样效果。[处方]单硬脂酸甘油酯120g蜂蜡50g石蜡50g白凡士林50g液状石蜡250g油酸山梨坦20g聚山梨酯8010g羟苯乙酯1g蒸馏水加至1000g含油酸山梨坦为主要乳化剂的乳化型基质[制法]将油相成分(单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、石蜡、白凡士林、液状石蜡、油酸山梨坦)与水相成分(聚山梨酯80、羟苯乙酯、蒸馏水)分别加热至80℃将水相加入到油相中，边加边搅拌至冷凝即得。[注解]处方中油酸山梨坦与硬脂酸甘油酯同为主要乳化剂，形成W/O型乳剂型基质，聚山梨酯80用以调节适宜的HLB值，起稳定作用。单硬脂酸甘油酯，蜂蜡，石蜡均为固体，有增稠作用，单硬脂酸甘油酯用量大，制得的乳膏光亮细腻且本身为W/O型乳化剂。蜂蜡中含有蜂蜡醇也能起较弱的乳化作用。[处方]平平加O25-40g十六醇50-120g凡士林125g液状石蜡125g甘油50g羟苯乙酯1g蒸馏水加至1000g含平平加O的乳化型基质[制法]将油相成分(十六醇，液状石蜡及凡士林)与水相成分(平平加O，甘油，羟苯乙酯及蒸馏水)分别加热至80℃，将油相加入水相中，边加热边搅拌至冷，即得。[注解]其他平平加类乳化剂经适当配合也可制成优良的乳剂型基质，如平平加A-20及乳化剂SE-10(聚氧乙烯10山梨醇)和柔软剂SG(硬脂酸聚氧乙烯酯)等配合制得较好的乳剂型基质。[处方]硬脂酸114g蓖麻油100g液体石蜡114g三乙醇胺8ml乳化剂OP3ml羟苯乙酯1g甘油160ml蒸馏水500ml[制法]将油相(硬脂酸、蓖麻油、液状石蜡)与水相（甘油、乳化剂OP、三乙醇胺及蒸馏水)分别加热至80℃。将油，水两相逐渐混合搅拌至冷凝，得O/W型乳剂型基质。含乳化剂OP的乳剂型基质[处方]聚乙二醇3350400g聚乙二醇400600g[制法]将两种聚乙二醇混合后，在水浴上加热至65℃，搅拌至冷凝，即得。若需较硬基质，则可取等量混合后制备。若药物为水溶液(6%-25%的量)，则可用30-50g硬脂酸取代同重聚乙二醇3350，以调节稠度。含聚乙二醇的水溶性基质（四）基质的选择油脂性基质一般不单独使用，为克服其强疏水性，常加入表面活性剂，或制成乳剂型基质.水溶性基质多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除，也常用于腔道黏膜，常作为防油保护性软膏的基质.乳剂型基质一般适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水疱和脓泡症.四、软膏剂的制备及举例(一）软膏剂的制备方法及设备•药物+基质→研磨•适于油脂性半固体基质•小量制备•适于不耐热药物油性组分→热熔(80℃保温);水溶性组分→溶解，80℃保温下加入油相中，搅拌，冷却至膏状研磨法熔融法乳化法•基质→热熔→+药物→搅匀•药物不溶于基质时，应细粉化•高熔点基质先熔1研磨法（一）制备方法及设备2、熔融法3、乳化法乳化法中水、油两相混合方法•两相同时掺合（连续的或大量操作，需要一定设备如输送泵，连续混合装置等）•分散相加到连续相中（含小体积分散相）•连续相加到分散相中（适用于多数乳剂系统，发生转型，产生更为细小的分散相粒子）（二）药物加入方式药物不溶时药物可溶时特殊性质药物中药浸出物药物需微粉化后，先与适量液体研成糊状，再与其他基质混合。半固体药物（直接混