痛风的药物治疗

痛风的药物治疗了解痛风…随着居民生活水平的不断提高和生活方式的变化,痛风的发病率逐年升高。除此之外，痛风的发生还与遗传和环境因素密切相关……痛风的药物治疗高尿酸血症和痛风的定义痛风的发病机制痛风的诊断及临床表现目录12345痛风的流行病学特点一、高尿酸血症和痛风的定义高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420mmol/L女性高于360mmol/L即称为高尿酸血症(Hyeruricemia)这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。高尿酸血症的定义2,6,8-嘌呤三酮(2,6,8-Trioxopurine)痛风的定义痛风(gout)是一种由于嘌呤生物合成代谢增加，尿酸产生过多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高，尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的反复发作性炎性疾病。临床特征为：高尿酸血症及尿酸盐结晶、沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎常伴尿酸性尿路结石、尿酸盐肾病严重者见关节畸形及功能障碍、肾功能不全◆高尿酸血症是痛风最重要的生化基础◆高尿酸血症是痛风重要的临床表现◆痛风发生率与血尿酸水平显著正相关高尿酸血症VS痛风所以，我们了解到…二、痛风的流行病学特点流行病学特点1.患病率随着社会的发展，饮食结构的改变，痛风的发病率呈现出不断增加的趋势。2.年龄与性别调查表明，痛风是一种以男性患病为主的疾病。有关研究认为，平均发病年龄男性为46.89周岁(14-83周岁，血尿酸420umol/L)，女性为45.05周岁(21～80周岁，血尿酸360umol/L)。3.家族与遗传临床研究发现，原发性痛风有明显的家族聚集性，但是所占比例不同。4.肥胖与饮酒相关的流行病学调查显示，痛风组BMI、腰臀比、收缩压、舒张压、TG、TC、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇均明显高于正常组。营养与健康调查表明，痛风患病率较高的人群的饮酒量明显高于一般人群，饮酒是其重要危险因素。(1)QiuL,ChengXQ,WuJ,etal.PrevalenceofhyperuricemiaanditsrelatedriskfactorsinhealthyadultsfromNorthernandNortheasternChineseprovinces.CPublicHealth,2013,13:664.(2)ZhuY,PandyaBJ,ChoiHK.ComorbiditiesofgoutandhyperuricemiaintheUSgeneralpopulation:NHANES2007-2008.AmJMed,2012,125:679-687.流行病学特点5.高海拔与痛风长期生活在高海拔地区的人群，容易伴发红细胞增多症、蛋白尿及高尿酸血症。有研究显示，在高原缺氧地区，痛风的患病率比较高，这是因为高山缺氧使红细胞增多，导致内源性嘌呤产生过多，引起血尿酸水平升高。此外，缺氧使血中乳酸增多，抑制尿酸排泄和促使尿酸在组织中沉积。这表明地理环境确实可以影响痛风的发病率。6.种族与地域高尿酸血症与痛风的患病率因种族和地域的不同而存在差异。虽然痛风可见于世界各地，但是黑种人患病率高于白种人；亚洲的日本和中国台湾省患病率上升较快，欧美地区的高尿酸血症患病率为2%～18%。南方和沿海经济发达地区高尿酸血症和痛风的发病率较高，可能与其生活水平高，经常食用海产品和高蛋白食品较多有关。这些均充分说明痛风的发生与地域环境有着极大的关联。(1)LukAJ,SimkinPA.Epidemiologyofhyperuricemiaandgout.AmJManagCare,2005,11(15Suppl):S435-442.(2)杜蕙,陈顺乐,王元,等.上海市黄浦区社区高尿酸血症与痛风流行病学调查.中华风湿病学杂志,1998,2:75-78.三、痛风的发病机制尿酸生成过程尿酸的排泄外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池（每天排泄约500~1000mg)2/31/3肾脏对尿酸的排泄排出减少合成增加混合排出减少占90％成年人的高尿酸血症血尿酸水平升高的原因嘌呤代谢过程中关键酶的缺陷所导致的嘌呤利用障碍和(或)嘌呤氧化酶的活性增强是尿酸生成增加的主要原因。痛风的发病机制1.尿酸的生成（占10%）HGPRT酶:HPRT基因突变→HPRT酶活性降低→鸟嘌呤向鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸转变↓→终产物尿酸升高PRS酶:PRS活性过高时X染色体显性遗传病→PRPP和嘌呤核苷酸生成过多→产生过多的次黄嘌呤核苷酸→(间接)导致尿酸升高葡萄糖6-磷酸酶缺乏黄嘌呤氧化酶活性增加，加速尿酸的生成HGPRT酶：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶；PRS酶：5-磷酸-1-焦磷酸(PRPP)合成酶尿酸排泄减少，该病因约占原发性高尿酸血症和痛风的90%以上。尿酸排泄减少可能与多基因遗传有关，具体的分子机制目前仍不清楚。痛风的发病机制2.尿酸的排泄（占90%）HUAThURAT1hOAT1hOAT3HUAT是一个至少有2个跨膜区、氨基端和羧基端都位于细胞内的完整跨膜蛋白，在细胞中起重要的转运尿酸盐的作用，主要将尿酸盐通过近曲肾小管分泌入管腔。hURAT1能够介导尿酸盐转运，并且位于近曲肾小管的管腔侧，推测hURAT1可能是从管腔吸收尿酸盐进入细胞的通道，与尿酸盐重吸收关系密切。hOAT3可能参与肾脏尿酸盐的转运，但是目前还不清楚其具体作用机制。因其位于肾小管的基膜，推测可能参与管周细胞摄取尿酸盐，从而有利于尿酸盐的分泌，或与尿酸盐的重吸收相关。*HUAT:人尿酸盐转运体;hURAT1:人尿酸盐转运蛋白1;hOAT1:人有机阴离子转运体;hOAT3:人有机离子转运体hOAT1主要表达于肾脏，含12个跨膜区。hOAT1在管周间隙摄取尿酸盐人肾小管上皮细胞中起重要作用。四、痛风的诊断及临床表现表一1977年ACR急性痛风关节炎分类标准痛风的诊断1.急性痛风性关节炎：是痛风的主要临床表现，常为首发症状。目前多采用1977年美国风湿病学学会(ACR)的分类标准(表一)或1985年Holmes标准(表二)进行诊断。表二1985年Holmes标准痛风的诊断具备下列一条者：1.滑液中的白细胞有吞噬尿酸盐结晶的现象2.关节腔积液穿刺或结节活检有大量尿酸盐结晶3.有反复发作的急性单关节炎和无症状间歇期、高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有特效者虽然两个标准中都强调了找到尿酸盐结晶为痛风的诊断金标准，但在临床实践中，受到穿刺检查手段的局限和患者依从性的影响，医生往往更主要的是根据患者临床表现，并与风湿热、丹毒、蜂窝织炎、化脓性关节炎、创伤性关节炎、假性痛风等相鉴别后给予临床诊断。痛风的诊断2.间歇期痛风：此期为反复急性发作之间的缓解状态，通常无明显关节症状，因此间歇期的诊断有赖于既往急性痛风性关节炎反复发作的病史及高尿酸血症。3.慢性期痛风：皮下痛风石多于首次发作10年以上出现，是慢性期标志。反复急性发作多年，受累关节肿痛等症状持续不能缓解，结合骨关节的x线检查及在痛风石抽吸物中发现MSU晶体，可以确诊。4.肾脏病变：慢性尿酸盐肾病可有夜尿增多，出现尿比重和渗透压降低、轻度红白细胞尿及管型、轻度蛋自尿等，甚至肾功能不全。此时应与肾脏疾病引起的继发性痛风相鉴别。急性关节炎期无症状高尿酸血症期痛风石与慢性关节炎期肾脏病变无症状高尿酸血症，抽血化验可发现血尿酸浓度增高，但未出现关节炎、高尿酸石或肾结石等临床症状。午夜或清晨突然起病，数小时内出现受累关节的红、肿、热、痛及功能障碍等。单侧拇趾及第1跖趾关节最常见，其余依次为踝、膝、腕、指、肘。可伴有发热、头痛、白细胞升高等症状。长期尿酸盐结晶在关节附近的肌腱、腱鞘及皮肤结缔组织中过多沉积，导致单核细胞、上皮细胞及巨噬细胞浸润形成黄白色大小不一的异物结节即“痛风石”。常见于耳廓、跖趾、指间、和掌指关节，多为关节远端，多关节受累。尿酸盐肾病：表现为肾小管浓缩功能下降、夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿、腰痛、水肿、高血压，晚期为肾功能不全等。尿酸性尿路结石：尿酸结石呈泥沙样，较小者可随尿排出，常无症状；较大者可有肾绞痛、血尿、尿路感染、肾盂肾炎、肾盂积水。按照痛风的自然病程可分为：痛风临床表现五、痛风的药物治疗HUA的治疗是痛风预防和治疗的关键部分痛风的治疗策略高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识，中华医学会内分泌学分会确诊痛风后血尿酸的控制目标要低于诊断标准，即均要长期控制至360μmol／L，以维持在尿酸单钠的饱和点之下，而且有证据显示血尿酸300μmol／L将防止痛风反复发作。因此建议，只要痛风诊断确立，待急性症状缓解（≥2周）后开始降尿酸治疗：也可在急性期抗炎治疗的基础上立即开始降尿酸治疗，维持血尿酸在目标范围内。痛风的治疗策略高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识，中华医学会内分泌学分会抑制炎症反应药抑制尿酸合成药促进尿酸排泄药抗痛风药分类痛风的药物治疗（一）抑制炎症反应药作用特点：是治疗急性痛风性关节炎的特效药物，多数患者用药18～24h后疼痛有所缓解。作用机制可能是：(1)抑制局部组织的中性粒细胞、单核细胞释放LTB4、IL-1等炎症因子(2)抑制炎症细胞的变形和趋化（抑制微管），缓解炎症反应用法用量：口服给药0.5mg/h或1mg/h，直至出现下列3个停药指标之一(1)疼痛、炎症明显缓解；(2)出现恶心、呕吐、腹泻等；(3)24小时总量达6mg。注意事项：主要是严重的胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，也可引起骨髓抑制、肝细胞损害、过敏、神经毒性等。1.秋水仙碱痛风的药物治疗（一）抑制炎症反应药作用特点：各种NSAIDs均可有效缓解急性痛风症状。作用机制：抑制花生四烯酸代谢中的环氧酶活性，进而抑制前列腺素的合成而达到消炎镇痛的作用。用法用量：双氯芬酸：50mg，每天2～３次,75～150mg/d。布洛芬：0.3g，每日2次。美洛昔康：7.5～15mg/d，分1～2次服用。塞来昔布（选择性COX-2抑制剂)：200mg，每天1～2次。依托考昔（选择性COX-2抑制剂)：120mg，每天1次。2.非甾体抗炎药（NSAIDs）痛风的药物治疗（一）抑制炎症反应药注意事项：⑴疗程要短，用量不宜过大，从小剂量开始使用；⑵注意服法，口服药可在饭后服用，以减少对胃肠道刺激；⑶有过敏反应、活动性消化性溃疡或胃出血、严重肝肾功能不全、哮喘、血管神经性水肿者以及孕妇、哺乳期妇女、炎症性肠病和严重性心力衰竭患者禁用。2.非甾体抗炎药（NSAIDs）痛风的药物治疗（一）抑制炎症反应药作用特点：上述药常规治疗无效或因严重不良反应不能使用秋水仙碱和NSAIDs时，可考虑使用糖皮质激素短程治疗。该类药的特点是起效快、缓解率高，但容易出现症状的“反跳”现象，停药时可加用小剂量秋水仙碱或NSAIDs。用法用量：泼尼松口服0.5～1mg/(kg·d），3～7天后迅速减量或停用，疗程不超过2周。ACTH25U静脉滴注或40～80U肌内注射，可同时口服秋水仙碱1～2mg/d，防止停药后“反跳”现象。3.糖皮质激素痛风的药物治疗（二）抑制尿酸合成的药物抑制尿酸合成的药物-黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthineoxidaseinhibitors，XOI）：别嘌呤醇及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸），使尿酸生成减少。别嘌呤醇及其代谢产物（氧嘌呤醇）次黄嘌呤黄嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黄嘌呤氧化酶抑制痛风的药物治疗适应证：①慢性原发性或继发性痛风的治疗，控制急性痛风发作时，须同时应用秋水仙碱或其他非甾体抗炎药，尤其是在治疗开始的几个月内：②用于治疗伴有或不伴有痛风症状的尿酸性肾病：③用于反复发作性尿酸结石患者：④用于预防白血病、淋巴瘤或其他肿瘤在化疗或放疗后继发的组织内尿酸盐沉积、肾