自免肝诊断和治疗共识

自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（2015）中华医学会肝病学分会中华医学会消化病学分会中华医学会感染病学分会自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝功能衰竭。流行病学女性易患AIH，男女比例约为1:4。AIH呈全球性分布，可发生于任何年龄段，但大部分患者年龄大于40岁。诊断（一）临床表现•起病隐匿，一般表现为慢性肝病。症状可见乏力、纳差等，体检可见肝大、脾大等。•约25%的AIH患者表现为急性发作，甚至可进展至急性肝功能衰竭。•部分患者AIH病情可呈波动性或间歇性发作。•常合并其他器官或系统性自身免疫性疾病。（二）实验室检查•1.血清生化学：表现为肝细胞损伤型改变。•2.免疫学检查:详见图1（1）血清免疫球蛋白:免疫球蛋白G（IgG）和/或γ-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一。（2）自身抗体与分型:抗核抗体（ANA）和/或抗平滑肌抗体（ASMA），或抗肝可溶性抗原抗体（抗-SLA）阳性者为1型AIH；抗肝肾微粒体抗体-1型（抗LKM-1）和/或抗肝细胞溶质抗原-1型（抗LC-1）阳性者为2型AIH。3.肝组织学检查临床意义包括：（1）可明确诊断、精确评价肝病分级和分期（2）多数自身抗体阴性患者（约10%～20%）的血清IgG和/或γ-球蛋白水平升高不明显，肝组织学检查可能是确诊的唯一依据；（3）有助于与其他肝病（如药物性肝损伤、Wilson病等）鉴别，明确有无与其他自身免疫性肝病如PBC和PSC的重叠存在；（4）可协助判断合适的停药时机。肝组织学仍有轻度界面炎的患者停用免疫抑制剂后80%以上会复发。•AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等。（三）诊断标准•1999年更新的积分系统根据患者是否已接受糖皮质激素治疗分为治疗前和治疗后评分。治疗前评分中临床特征占7分，实验室检查占14分，肝组织病理学占5分，确诊需评分≥16分，10~15分为可能诊断，低于10分可排除AIH诊断。治疗后评分除上述项目外，还包括患者对治疗反应（完全或复发）的评分，确诊需评分≥18分，12~17分为可能诊断。该系统主要适用于具有复杂表现患者的诊断，多用于临床研究。见表4•2008年IAIHG提出了AIH简化诊断积分系统（表5）。简化诊断积分系统分为自身抗体、血清IgG水平、肝组织学改变和排除病毒性肝炎等四个部分，每个组分最高计2分，共计8分。积分6分者为“可能”的AIH；积分≥7分者可确诊AIH。见表5推荐意见•1.AIH主要表现为慢性肝炎、肝硬化，也可表现为急性发作，甚至急性肝功能衰竭。因此，原因不明的肝功能异常患者均应考虑存在AIH的可能（1B）。•2.拟诊AIH时应检测肝病相关自身抗体，并可根据自身抗体将AIH分为两型：1型AIH呈ANA、ASMA或抗-SLA阳性，2型AIH呈LKM-1和/或LC-1阳性。（1B）。•3.拟诊AIH时应常规检测血清IgG和/或-球蛋白水平，血清免疫球蛋白水平对诊断和观察治疗应答有重要价值（1B）。•4.应尽可能对所有拟诊AIH的患者进行肝组织学检查以明确诊断。AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变和淋巴细胞穿入现象等。（1B）。推荐意见•5.AIH患者常并发其他器官或系统性自身免疫性疾病（1C）。•6.AIH的诊断应结合临床症状与体征、血清生化、免疫学异常、血清自身抗体以及肝脏组织学等进行综合诊断，并排除其他可能病因（1A）。•7.简化积分系统可用于我国AIH患者的临床诊断，具有较高的敏感性和特异性。但遇到临床表现、血清生化和免疫学或肝组织学不典型的病例时，可使用综合评分系统进行评估（1B）。•8.诊断AIH时需注意与药物性肝损伤、慢性HCV感染、Wilson病和非酒精性脂肪性肝炎等肝脏疾病进行鉴别，合并胆汁淤积表现时需与PBC、PSC和IgG4相关硬化性胆管炎等鉴别（1A）。治疗•治疗目标：•获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝功能衰竭的发生，提高患者的生存期和生存质量。（一）治疗指征•1.中度以上炎症活动的AIH患者（血清转氨酶水平＞3ULN、IgG＞1.5ULN），急性（ALT和/或AST超过正常上限10倍）甚至重症（伴出凝血异常INR＞1.5）应及时启动免疫抑制治疗，以免出现急性肝功能衰竭；•2.对于轻微炎症活动（血清转氨酶水平＜3ULN、IgG＜1.5ULN）的老年（65岁）患者需平衡免疫抑制治疗的益处和风险作个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者需严密观察，如患者出现明显的临床症状，或出现明显炎症活动患者可进行治疗。那么＜65岁的呢？•3.从肝组织学角度判断，存在中度以上界面性肝炎是治疗的重要指征。桥接性坏死、多小叶坏死或塌陷性坏死、中央静脉周围炎等特点提示急性或重症AIH，需及时启动免疫抑制治疗。轻度界面炎患者可视年龄而区别对待。轻度界面性肝炎的老年患者可严密观察、暂缓用药，特别是存在免疫抑制剂反指征者。而存在轻度界面炎的年轻患者仍有进展至肝硬化的风险，可酌情启动免疫抑制治疗。对非活动性肝硬化AIH患者则无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔3～6月随访一次）。详见图2（二）治疗方案（详见图3）1．泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗•泼尼松（龙）可快速诱导症状缓解、血清转氨酶和IgG水平的复常，用于诱导缓解，而硫唑嘌呤需6-8周才能发挥最佳免疫抑制效果，多用于维持缓解。•泼尼松（龙）初始剂量为30-40mg/d，并于4周内逐渐减量至10-15mg/d；硫唑嘌呤以50mg/d的剂量维持治疗。诱导缓解治疗一般推荐如下用药方案：泼尼松（龙）30mg×1周，20mg×2周，15mg×4周，泼尼松（龙）剂量低于15mg/d时，建议以2.5mg/d的幅度渐减至维持剂量（5-10mg/d）；维持治疗阶段甚至可将泼尼松（龙）完全停用，仅以硫唑嘌呤50mg/d单药维持。2.泼尼松（龙）单药治疗•泼尼松（龙）单药治疗时初始剂量一般选择40-60mg/d，并于4周内逐渐减量至15-20mg/d。•单药治疗适用于合并血细胞特别是血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶（TMPT）功能缺陷者、妊娠或拟妊娠、并发恶性肿瘤的AIH患者。•已有肝硬化表现者多选择泼尼松（龙）单药治疗并酌情减少药物剂量。•AIH“可能”诊断患者也可以单剂泼尼松（龙）进行试验性治疗。3.其他替代药物•布地奈德（Budesonide）是第二代糖皮质激素，其在肝脏的首过清除率较高（约90％），6-OH-布地奈德与糖皮质激素受体的亲和性高，抗炎疗效相当于泼尼松（龙）的5倍，而其代谢产物（16-OH-泼尼松龙）无糖皮质激素活性。因此，布地奈德作用的主要部位为肠道和肝脏，而全身副作用较少。•来自欧州的多中心临床研究表明，布地奈德和硫唑嘌呤联合治疗方案较传统联合治疗方案能更快诱导缓解，而糖皮质激素相关副作用显著减轻，可作为AIH的一线治疗方案。•布地奈德不宜在肝硬化患者中应用。•二线治疗方案：目前已有应用吗替麦考酚酯（MMF）、环孢素A、他克莫司、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子等治疗难治性AIH的报道。•泼尼松联合MMF作为AIH的一线治疗，可使88%的患者出现完全生化应答。12%的患者出现部分生化应答。•另外，在胆汁淤积性AIH患者中如糖皮质激素疗效欠佳也可考虑加用小剂量MMF治疗，以避免硫唑嘌呤诱导胆汁淤积的副作用。4.应答不完全的处理•定义：经2~3年治疗后，临床表现、实验室指标（血清转氨酶、胆红素、IgG和/或γ-球蛋白）和肝组织学等改善但未完全恢复正常(17)。•病例可酌情短期（一周）给予大剂量甲泼尼龙（40-60mg/d）静脉输注，病情缓解后改为口服泼尼松龙治疗（30-40mg/d），适当放缓减量速度，并加以免疫抑制剂维持治疗。•泼尼松龙和硫唑嘌呤联合治疗2年仍未达到缓解的患者，建议继用泼尼松龙（5-10mg/d）+大剂量硫唑嘌呤（最高达2mg/kg/d），12～18月后肝活检复查。5.疗程、停药指征和复发•疗程：一般应维持3年以上，或获得生化缓解后至少2年以上。•停药指征：包括肝内组织学恢复正常、无任何炎症活动表现，因为即使轻度界面性肝炎的存在也预示者停药后复发的可能。•复发：血清转氨酶水平大于3倍正常值上限，伴血清IgG和/或γ-球蛋白水平不同程度的升高。•复发的危险因素：包括先前需使用联合治疗方案才能获得生化缓解者、并发自身免疫性疾病和年龄较轻者。此外，虽然均在正常范围内，较高的血清ALT和IgG水平仍与复发相关。复发的处理•停药后初次复发患者，建议再次以初始治疗的剂量给予泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗，逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌呤（50-75mg/d）维持治疗；•而硫唑嘌呤不能耐受的患者可给予小剂量泼尼松（≤10mg/d）或吗替麦考酚酯联合长期维持治疗。•2次以上复发者建议以最小剂量长期维持治疗。（三）药物副作用•原则：选择该患者相对副作用较小的免疫抑制剂进行治疗，且必须尽量采用能控制疾病活动的最低剂量。1.糖皮质类固醇激素的副作用•应尽量采用联合治疗方案，尽量减少糖皮质激素剂量，并最终过渡至硫唑嘌呤单药维持治疗方案。•需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议治疗前做基线骨密度检测并每年监测随访。2.硫唑嘌呤的副作用•如发生血白细胞的快速下降或WBC低于3.5×109/L需紧急停用硫唑嘌呤。•其他副作用包括肝内胆汁淤积、静脉闭塞性疾病、胰腺炎、严重恶心呕吐、皮疹等。•以下人群不推荐使用硫唑嘌呤：基础状态下已存在血细胞减少（WBC＜3.5×109/L或血小板＜50×109/L）、恶性肿瘤、已知TPMT功能缺陷等。推荐意见•9.治疗目标是获得生化缓解（血清转氨酶、IgG和/或γ-球蛋白水平均恢复正常）和肝组织学缓解，防止疾病进展（1B）。•10.中重度AIH、急性表现、活动性肝硬化等活动性AIH患者均建议行免疫抑制治疗（1A）。•11.以肝组织学为依据，存在中、重度界面性肝炎的患者应行免疫抑制治疗。轻度界面性肝炎的年轻患者亦推荐行免疫抑制治疗，而存在轻度界面性肝炎的老年（65岁）患者可暂不予免疫抑制治疗（1B）。•12.对于无疾病活动或自动缓解期的AIH、非活动性肝硬化可暂不考虑行免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔3～6月随访1次）（2C）。•13.一般选择泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案。推荐泼尼松（龙）初始剂量一般为30-40mg/d，4-6周内逐渐减至15mg/d，并以5-7.5mg/d维持；硫唑嘌呤剂量为50mg/d或1mg/kg/d，可尝试在维持治疗中完全停用泼尼松（龙）而以硫唑嘌呤单药维持治疗（1B）。•14.选择泼尼松（龙）单药治疗方案时，推荐泼尼松（龙）初始剂量一般为40-60mg/d，并于4-6周内逐渐减量至15-20mg/d，以5-10mg/d剂量维持治疗（1B）。•15.提倡个体化治疗，应根据血清转氨酶和IgG恢复情况调整泼尼松（龙）的剂量（1B）。•16.对于硫唑嘌呤应答但不能耐受者可考虑在泼尼松（龙）的基础上加用吗替麦考酚酯（0.5-1.0g/d，分两次服用），但也应严密监测血常规变化（1B）。•17.免疫抑制治疗一般应维持3年以上，或获得生化缓解后至少2年以上。建议停药前行肝组织学检查，肝内无炎症活动时方可考虑停药（1B）。•18.停药后复发或维持治疗中反跳的AIH患者应以初始治疗相似的方案进行治疗，并推荐尽可能联合治疗并长期维持（1C）。•19.需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议治疗前行基线骨密度测定并每年监测随访，并适当补充维生素D和钙剂（1B）。•20.在治疗前已存在血细胞减少者或肝硬化者，慎用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤用药过程中也应注意检测全血细胞计数，防止骨髓抑制的发生。有条件的情况下可检测TPMT基因型或活性以指导临床用药（1B）。（四）肝移植术移植指征：•1、重症AIH可导致急性