第20章_药物制剂新技术

【学习目的与要求】1.掌握单凝聚法、复凝聚法的微型包囊技术：固体分散技术；脂质体制备技术；2.熟悉缓释制剂、控释制剂、靶向制剂的含义、作用特点、基本制法3.了解其他新技术（磁性制剂、前体制剂）应用价值;第一节概述常释系统：偏重制剂工艺、表观质量、理化性质长效与靶向系统：偏重剂型因素与体内动态研究的精密化给药系统,关注剂型中的药物在体内的：定向、定量、恒速、控速，高效、速效、长效。长效系统：缓释系统：用药剂学手段使药物在体内缓慢非恒速一级释放；控释系统：具缓释系统特点，更精密化的缓慢恒速释药过程靶向系统：根据生理特征设计：定向性，药物在病灶部位定向释放发挥最佳药效。四种给药体系长期共存依据药物性质和需要制备各种剂型药剂学手段：物理、化学、机械等方法、药物新技术Β－环糊精包合技术微型包囊技术固体分散技术—速效制剂长效制剂靶向给药系统第二节环糊精包合技术一、Β－环糊精性质：二、Β－CD包合的作用三、Β－CD包合物的制备四、Β－CD包合物的质量评定一、结构特点与性质：主分子:环状中空圆筒形的立体结构，空腔（0.6－1nm）客分子:容纳疏水性药物或基团两端开口处亲水性：又能以分子形式溶解在水中。分子胶囊:一个环糊精分子类似一个药用空胶囊环糊精种类：β-CD、α–CD、γ-CD应用：β-CD在大量生产和包含能力上较α–CD、γ-CD要优越得多。价格也较低,但后两者在水中的溶解度要比β–CD优，价格也较贵。因此，如果是研究增加难溶性药物溶解度方面则以α-CD为优；如果是研究环糊精包合物方面，仍以β–CD应用最多。二、Β－CD包合的作用1.增加稳定性；2.增加溶解度3.液体药物粉末化4.掩盖不良气味5.调节释药速率6.提高生物利用度三、Β－CD的制备（一）饱和水溶液法：方法步骤：1。Β－CD+水饱和溶液；①可溶性药物②难溶性液体③难溶性药物＋有机溶剂溶解2。Β－CD含药溶液搅拌30分种以上，得到Β－CD包合物；3。固体包合物—滤取—水洗—干燥4。液体包合物—浓缩——固体—干燥举例：冰片－Β－CD包合物：（二）、研磨法Β－CD＋水（1：2－5）—研匀＋药物—研磨成糊状—低温干燥—有机溶剂洗净—干燥。（三）、冷冻干燥法四、Β－CD包合物质量评定包合物的溶解性能、包合率、收得率验证检查：1。X射线衍射法：以包合物X衍射新物相峰对照空白Β－CD衍射峰的不同及峰的相对强度；2。热分析法：3。薄层色谱法4。显微法5。荧光光谱法6。紫外分光光度法第三节微型包囊技术一、含义特点应用二、囊心物与囊材三、制备方法及制备原理四、质量评定一．含义特点应用:（1）微型胶囊、微囊、微囊剂：用囊材(高分子材料)将囊心物(药物微粉、微滴）包裹而成药库型微小胶囊。（2）微囊化：制备微囊的过程（3）包囊术：制备微囊的技术(4)微囊的粒径：1-5000μm，通常：5-200μm2．微囊的形状：粒状或圆形3．微囊的特点（1)具有透膜和半透膜性质：囊心物质可借压力、PH值、酶、温度、提取方法等完全释放；小分子透过、大分子不透过,用于酶制剂的特殊用途(防止酶制剂在胃中失活及抗原抗体反应),（2)使药物长效化；（3）掩盖不良嗅味;（4）降低胃肠道的副作用（5）可作为中间原料制成多种剂型，(6)改善药物的可压性和流动性（7）使液体药物变固态，（8）提高药物的稳定性(如易氧化药物包囊后与外界环境隔绝）3。存在问题（1）平均粒径分布的精密控制（2）囊壁的柔软性（3）囊壁表面电位的控制（4）靶点的释药速率控制（5）使抗原性减至最小而组织相溶性增至最大；（6）制备较复杂，缺乏适合所有药物的包囊法二、囊心物与囊材（一）、囊心物（芯料、核料、内相）组成：主药：固体、液体、油状附加剂（稳定剂、稀释剂、控释的阻滞剂、加速剂等）（二）、囊材（包料、衣膜、壁壳、外相）组成：天然胶高分子材料半合成高分子合成材料增塑剂合成高分子材料1.天然胶类囊材：特点:水溶性、成膜性好、稳定;(1)明胶：水中溶解成胶体溶液，带两性电荷,等电点以上荷负电、等电点以下荷正电。可降解，无抗原性;必须以水为介质进行包囊；无法用于遇水易分解的或水溶性药物；用量：3—10%(2)阿拉伯胶：水中膨胀胶溶由糖苷酸及阿拉伯酸的Ca、K、Mg盐组成，均溶于水，油水界面羧基电离而带负电荷；与明胶等量配合使用：与白蛋白配合作复合囊材，浓度：3—10%含过氧化酶，故80Cº加热30分种再包微囊(3)海藻酸盐：褐藻中稀碱提取的多糖。利用其Ca盐不溶于水，可用CaCl2固化成囊灭菌易引起断键，而使粘度降低带负电荷可与明胶配比2.半合成高分子材料：特点：粘度大，成盐后溶解度增加，易水解、故要新鲜配制、不宜高温(1)CMC-Na：水溶性，带负电荷;与明胶配合作复合囊材：用量:CMC-Na(1%-0.5%)-明胶(3%)以2：1体积混合成复合囊材与AI2（SO4）2凝聚成CMCAI成囊材(2)MC水溶性,粘性强,与明胶PVP等配合作复合囊材常用浓度:1%--3%(3)CAP：可溶于PH6以上的水溶液与明胶可作复合囊材,其浓度（3%）;利用碱性溶液中溶解、在强酸中不溶的特性进行包囊、固化(4)EC：水不溶性，溶于乙醇,带负电荷,常与明胶配合包囊遇强酸易水解，故对强酸性药物不宜3.全合成高分子材料：特点：成膜性及化学稳定性好(1)PVP，PEG、PVA、聚酰胺等.(2)可生物降解的合成聚合物：稳定、成球性好、可注射聚乳酸（PLA）、聚碳酯、PLA-PEG嵌断共聚物等,4。囊材增塑剂：使囊膜有弹性PG甘油常用量:明胶体积的10—20%邻苯二甲酸二甲酯、二乙酯、二丁酯三、制法（一）．物理化学法水相分离凝聚法单凝聚法复凝聚法溶剂—非溶剂法（有机相分离）复乳包囊法（液中干燥法）（二）．化学法界面缩聚法辐射法（三）．物理法喷雾法喷雾干燥法喷雾冻结法滴入冻结法流化床包衣或空气悬浮法多孔离心法静电沉积法锅包衣法一、物理化学法1.相分离—凝聚法（1）单凝聚法方法与原理：系将药物分散于囊材水溶液中，以强电解质或强亲水性非电解质为凝聚剂，凝聚剂与囊材胶粒上的水合膜中的水结合，使体系中囊材的溶解度降低而产生相分离，使囊材凝聚包封于药物表面而形成微囊，然后利用囊材的某些理化性质使微囊固化，最终成为不可逆微囊。1.囊材：明胶、CAP等2．介质是水（去离子水）；3.适用：水不溶性固体或液体药物工艺流程1.以明胶为囊材：药物（囊心物）混悬液或乳浊液10%AC溶液50℃搅拌（调节PH3.5-3.8）滴加60%Na2SO415℃稀释液水洗囊为成囊体系的3倍)分散乳化3%—5%明胶水溶液(囊材)凝聚囊沉降囊(可逆)15℃以下37%甲醛溶液(20%NaOH调PH8-9）胺缩醛反应（明胶与甲醛交联固化）固化囊（不可逆囊）过滤、水洗至无甲醛味微囊2.以CAP为囊材油性药物10gCAP40g60℃水1600ml液体石蜡100mlCAP混悬液10%NaOH调PH9.7CAP溶解液乳化液乳化乳化液60℃20%NaSO4液450ml滴加、不断搅拌凝聚囊冷却至10℃后放置30分钟沉降囊加入冰醋酸10ml、滤过固化囊水洗、空气中干燥微囊（2）复凝聚法方法与原理：系利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。机理：（包封）（明胶）（负电荷高分子材料）（有机酸胺盐复合物（交联物桥）NHHH+COO+COONH3-pH4~4.5药物COONH3-1.囊材：明胶—阿拉伯胶复合囊材为例:明胶带有－NH3+，-COO-只需PH值变化可达到目的阿拉伯胶水溶液分子键中仅具-COO-与阿拉伯胶形成不溶性盐复合物。明胶带有－NH3+、-COO-又可与甲醛交联而固化2.复凝聚法工艺流程:药物2.5-5%明胶液2.5-5%阿拉伯胶液(混合)分散乳化混悬液或乳剂(O/W)50-55OC5%Ac溶液调节pH4-4.5［明胶等电点以下]凝聚囊30-40OC水稀释、用量为成囊体系1-3倍沉降囊10OC以下37％甲醛液（固化剂）20％NaOH液（调节固化所需pH8-9）固化囊水洗至无甲醛微囊制剂3、影响成囊的主要因素：单凝聚法成囊体系中介质水、明胶、硫酸钠三者产生凝聚的组成范围三元相图。复凝聚法中的介质水、明胶、阿拉伯胶三者组成与产生凝聚现象的关系—三元相图明胶、水和硫酸钠单凝聚三元相图明胶、阿拉伯胶在PH4.5用水稀释的复凝聚三元相图（1）PH值：主要因素,控制成囊pH、固化pH值pH3.5以上形成的囊粒小pH3,5以上形成的囊粒大（2）浓度：浓度升高，促进胶凝；浓度降低致一定程度时不能胶凝正、负电荷囊材浓度均应在5%或3%以下（3）水稀释:凝聚后需用成囊体系的1-3倍量进入复凝聚区（4）.温度控制：温度升高不利胶凝；温度越低越易胶凝凝聚温度:50-55℃固化的温度:5℃以下（5）.电解质：凝聚剂强亲水性电解质：阴离子起主要作用，胶凝作用强弱次序：SO4=C6H5O73-C4H4O62-C2H3O2-Cl-阳离子：NaKRbNH4Li强亲水性非电解质：乙醇、丙酮（6）其它影响因素:囊心物与囊材应有适当比例;药物太少形成空囊，囊中无物；速度:控制PH调节时的加酸速度,使两者缓慢发生凝聚而成膜均匀;搅拌:不断搅拌下加入阿拉伯胶使酸均匀分散.2.溶剂－非溶剂法囊心物相：水溶性、亲水性的固体或液体药物；必须不溶于溶剂相和非溶剂相囊材相（溶剂相、内相）：聚合物溶液＋药物混悬于囊材中、在非溶剂相中不溶；非溶剂相：对聚合物溶液互不相溶、囊材相在此相中不溶而析出。∴溶剂－非溶剂法：在某种聚合物的溶液中，加入一种对该聚合物不可溶的液体（非溶剂），引起相分离而将囊心物包成微囊。常加包囊促进剂聚烯烃类促进相分离、防粘举例：维生素C微囊：1.处方(1)处方（2）维生素C粉QS维生素C粉ECQSEC环己烷QS正己烷聚烯烃类QS二甲苯乙醇液2.制法:1.EC80℃的环己烷(囊材溶剂)维生素C聚合物溶液搅拌搅拌下降至室温EC液滴析出VC微囊聚烯烃类2.EC二甲苯乙醇混合溶剂VC聚合物溶液正己烷滴入聚合物析出VC沉淀固化过滤干燥3.复乳包囊法阿拉伯胶水溶液WEC乙酸乙酯有机相O增塑剂W／OW／O／W阿拉伯胶水溶液EC有机溶剂相＋增塑剂乳化（W/O）水相复乳W/O/W型减压除溶剂干燥粉末微囊二、化学法：系指在液相中起化学反应成囊。1.界面缩聚法:机理:分散相(水相)与连续相(有机相)的界面发生单体的缩聚反应而成囊.制备方法：水相水1.6-己二胺、碱有机相对苯二甲酰氯环己烷缩聚反应聚酰胺缩聚物（囊材）球状膜壳形微囊碱性（药物）（介质、连续相）活性剂2.辐射化学法：囊材（PVA或明胶）呈乳化状态，伽马射线照射囊材使发生交联，经处理得到PVA或明胶的球状实体微囊，将微囊浸泡于水溶性固体药物的水溶液，再干燥，得到含药微囊。3.物理机械法药物在气相中微囊化表.微行包囊方法和他们的适用性及微囊粒子大小方法适用的囊心物粒子大小um锅包固体药物600-5000空气悬浮固体药物35-5000喷雾干燥固体药物5－600和冻凝液体药物举例:大蒜油微囊【处方】大蒜油1.0g阿拉伯胶粉0.5g3%阿拉伯胶液4ml明胶液40ml5％氢氧化钠液适量10％醋酸溶液适量，37%甲醛1ml淀粉适量大蒜油明胶阿拉伯胶粉水1ml乳化初乳阿拉伯胶液乳剂45℃明胶液45℃AC调节PH4.1-4.3包囊凝聚囊搅拌,冷却沉降囊稀释固化固化剂,调节PH7.0-7.5分散干燥大蒜油微囊三、微型胶囊在药剂中的应用1.可制成多种剂型2.使药物长效化3.利用囊材可具靶向性4.提高药物稳定性5.液态药物制成固态6.掩盖药物气味7.对酶制剂的特殊用途四、微型胶囊的质量评定1.囊形与大小2.微囊中药物的溶出度测定3.微囊中主药的含量测定制法小结：1．物理化学法（1）水相分离—凝聚法：单凝聚法：明胶－复凝聚法：明胶－电介质SO42－适用：不溶于水的固体、液体药物