第24章抗动脉粥样硬化药

第24章调血脂药和抗动脉粥样硬化药Chapter24Lipid–modulatingdrugsandAntiatheroscleroticdrugs生命科学学院孙波Definitionofatherosclerosis动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS)：是CH（胆固醇）、CE（胆固醇酯）和TG（甘油三酯）等沉着在主动脉、冠状动脉、脑动脉和肾动脉内膜，使内膜纤维结缔组织增生，并局限性增厚，形成斑块，其后又逐渐形成黄色粥糜样病灶。Coronaryarterydiseases,heartattacks,andstrokeshavebeenshowntobecorrelatedwithplasmaorserumlevelsofcholesterolandlipoproteinparticles.冠状动脉疾病，心脏病发作，中风均表明与血浆或血清中的胆固醇水平和脂蛋白颗粒有关。Coronary冠状heartattacks心脏病发作plasma血浆serum血清Cholesterol胆固醇lipoprotein脂蛋白CETGCH、PL载脂蛋白Apo类Apo类受体血脂是以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（CH）和磷脂（PL）构成的球形颗粒，与蛋白质(apo)结合，成脂蛋白溶于血浆而运输和代谢。Whatareserumlipids？Definitionofhyperlipaemia(高脂血症）血浆中的一类或几类脂蛋白的浓度持续明显升高，称高脂血症。Damageofhyperlipaemia(高脂血症的危害)血脂过多，容易造成“血稠”，在血管壁上沉积，逐渐形成小斑块（动脉粥样硬化），这些“斑块”增多、增大，逐渐堵塞血管，使血液变慢，严重时血流被中断，引起心绞痛或脑中风。Atherosclerosis（动脉粥样硬化）HowtobeAtherosclerosis动脉粥样硬化时血管情况动脉壁纤维增生和变硬，为心脏及脑缺血性病症的主要原因。动脉粥样硬化的发生和发展与脂质代谢紊乱、血脂增高有密切关系。根据脂蛋白颗粒大小和密度将其分为乳糜微粒(CM)及其残粒，极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和脂蛋白(a)(Lp(a))直径密度正常血浆高胆固醇血症血浆乳糜微粒血症血浆高脂蛋白血症的分型分型脂蛋白变化血脂变化ICM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL↑,LDL↑TG↑↑TC↑↑ⅢIDL↑TG↑↑TC↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM↑,VLDL↑TG↑↑TC↑TC总胆固醇TG甘油三脂CM乳糜微粒24.抗动脉粥样硬化药的分类ClassificationofAntiatheroscleroticdrugs1.3-羟-3-甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类（HMG-CoA还原酶抑制药）：洛伐他汀等2.苯氧芳酸类：非诺贝特3.胆汁酸螯合剂类：考来烯胺4.烟酸类：烟酸等5.抗氧化剂：VE、普罗布考等6.保护动脉内皮药：硫酸多糖7.多烯脂肪酸类：EPA、DHA一、HMG-CoA(3-羟-3-甲戊二酰辅酶A)还原酶抑制药洛伐他汀(lovastatin)肝脏LDL受体,LDL转运至肝内血浆中LDL-C羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）甲羟戊酸内源性胆固醇合成还原酶肝脏Pharmacodynamics1.在肝脏竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性。使肝脏胆固醇合成减少；2.间接作用：*胆固醇合成减少，因而诱导肝脏LDL受体增加，使血浆LDL清除增加。使VLDL合成略有减少，TG水平下降，HDL-C升高。用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇和以胆固醇增高为主的混合性高脂血症。1.胃肠道反应、皮疹、头痛等；2.长期用药极少数病人可出现肝功能或肾功能异常，应定期监测；ClinicalUsesAdverseEffectsPharmacodynamics1.血浆TG作用最强,也能VLDL、LDL和HDL2.还有抗血小板、抗凝血、增强纤溶酶活性、降低血液粘稠度的作用2.苯氧芳酸类非诺贝特(Fenofibrate)1.用于TG增高为主的高脂血症首选药。2.Ⅰ,Ⅱa,Ⅱb,Ⅳ,Ⅴ型高脂血症1.胃肠反应2.皮肤瘙痒、荨麻疹和红斑ClinicalUsesAdverseEffectsActionofMechanism3、胆汁酸螯合剂反馈机制：肝细胞膜LDL受体增加，血浆LDL-C水平下降胆固醇胆汁酸螯合物胆汁酸螯合剂肝脏排出考来烯胺(colestyramine)[PharmacodynamicsandClinicalUses]该类药口服不被肠道吸收，在肠道与胆汁酸结合形成络合物经粪便排出。阻断胆汁酸重吸收。主要用于Ⅱa型高脂血症。对高胆固醇血症作为首选药物。1.胃肠道反应2.可引起高氯性酸血症；3.在肠道内可妨碍苯巴比妥、氢氯噻嗪、洋地黄毒苷等的吸收，它们应在本类药用前1小时或用后4小时服用。AdverseEffects1.抑制脂肪组织中脂肪分解，降低血浆游离脂肪酸水平，从而降低肝脏TG合成；2.抑制血小板聚集3.扩张血管能迅速降低血浆VLDL及LDL，并升高HDL水平。4、烟酸（nicotinicacid）PharmacodynamicsClinicalUses对Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ型高脂血症有效。也可用于心梗。1.皮肤潮红，瘙痒。2.胃肠反应3.大剂量出现血糖增高，尿酸增加，肝功异常AdverseEffects普罗布考（丙丁酚）（probucol）1.高脂溶性，能结合到脂蛋白中，抑制LDL的氧化修饰。氧自由基损伤血管内皮，对LDL和HDL进行氧化修饰，后者对血管内皮细胞有损伤作用。2.降低HDL-C口服使TC下降25%，LDL下降10-15%，HDL降低30%。3.临床适用于高脂蛋白血症Ⅱ型。5.抗氧化剂分为n-6,n-3两大类。*N-6PUFAs包括亚油酸类，γ-亚油酸类。降脂作用弱。尚需考察。*N-3PUFAsα-亚麻油酸，20碳-5烯酸（EPA)和22碳-6烯酸(DHA)等长链不饱和脂肪酸。此类脂肪酸在藻类合成，海洋动物摄入体内贮存。6.多烯脂肪酸（polyunsaturatedfattyacids,PUFAs)1.抑制肝脏合成脂质和脂蛋白的作用，能促进胆固醇的排泄，使血浆TG，VLDL明显降低，HDL有所升高。2.抑制血小板聚集，降低全血粘度3.长期服用可预防动脉粥样硬化形成，并使斑块消退。PharmacodynamicsDrugsusedinthetreatmentofelevatedserumlipidsaretargetedtodecreaseproductionoflipoproteinorcholesterol,increasedegradationofalipoprotein,orincreaseremovalofcholesterolfromthebody.HMG-CoAreductaseinhibitorsarethefirst-choicedrugsfortreatmentofmostpatientswithhypercholesterolemia.Lipoprotein脂蛋白elevated升高的degradation降解HMG-CoA3-羟-3-甲戊二酰辅酶Areductase还原酶Hypercholesterolemia高胆固醇血症The“-fibrates”suchasbezafibrate,clofibrateandfenofibrateareusedtolowertriglyceridesandincreaseHDLcholesterol.“-fibrates贝特类bezafibrate苯扎贝特clofibrate氯贝特fenofibrate非诺贝特triglycerides甘油三酯Thebile-bindingresinsareanionexchangeresinsthatbindnegativelychargedbileacidsinthesmallintestine.Thebodycompensatesforthereductioninbileacidsbyconvertingcholesteroltobileacids,thuseffectivelyloweringthecholesterollevel.bile-bindingresins胆汁酸结合树脂anion阴离子intestine肠negativelycharged带负电荷