第2章药物工艺路线的设计和选择

第二章药物工艺路线的设计和选择Thedesignandchoiceofthedrugmanufactureroute2理想的药物工艺路线化学合成途径简易；原辅材料种类少、易得；中间体纯度高，易分离、易保存；易于控制反应条件；安全无毒设备条件要求不苛刻；无（高温、高压、高真空、超低温）三废少，易处理操作简便，易达到药用标准；收率佳、成本低。3药物工艺路线的设计有机合成设计相关要素一.基本骨架1.碳链增长2.缩短碳链3.构成环架二.功能基（官能团）的运用三.立体化学合成路线设计一.方法二.结构剖析三.切断及策略四.各类化合物的合成4药物结构的剖析药物剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除，反应中心的活化与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。6路线设计的主要方法一、追溯求源法（倒推法）二、类型反应法三、分子对称法四、模拟类推法7一.追溯求源法逆向合成设计逆合成分析法:合成树，合成子切断策略8切断(1)烯(9)胺(2)炔(10)烷(3)卤代烃(11)杂环(4)醇(5)醚(6)醛(7)酮(8)酸9CCOPPhPhPhCCOH(1)烯10(2)炔RCCRRCCNaXR(3)卤代烃RXROH11(4)醇CR1R2R3OHR1-MgXR2R3O(5)醚R1OR2R1ONaXR212(6)醛(7)酮RCHORXNR2ORRRORXCOOCH2CH3CROArROArHXRO13(8)酸RCOOHRXCOOCH2CH3COOCH2CH3RCOOHRMgXCO214(9)胺RR'NH2RR'NOHRR'ORHNR'RHNR'ORNH2XR'ONR1R2R2R1NH2R2X15(10)烷RR'RR'RR'R2CuLiXR'(11)杂环SHSXNRNHHORCHOOHCNH2R17策略碳-杂键C-NC-O易折键C-S支链多处稠环化合物的稠合处变换或添加官能团后再切断多取代芳香化合物18碳-杂键支链处OOOHOHOOHOHOHOOHOHCOHHCHOCNOHHO19稠环化合物的稠合处切断OH3COHOOOO20变换或添加官能团后再切断H3COH3COOOH3COOOOOCOOC2H5OCOOC2H5OOC2H5OOCOOC2H5C2H5OOCCOOC2H5OCOOC2H5C2H5OOCCOOC2H5OC2H5COOC2H5C2H5OOCCOOC2H5COOC2H522多取代芳香化合物1.定位规则2.易除去官能团占位：-SO3H,-NO,-NO2SO3HNO2NH2CH3BrBrClCH2OCHCH2NClClNClCH2OCHCH2NClClNCHCH2NClClNOHClCH2ClCHCH2ClClClOHNHNClCH2OCHCH2ClClClNHNClCH2ClCHCH2ClClClOHabb++a++2-35抗霉菌药益康唑CHCH2ClClClOH2-35CH2ClClClOClClClCCH2ClO+NO2NO2Fe,HClNH2NH2ClClSandmeyer重氮化25抗霉菌药益康唑合成路线：CHCH2ClClClHOCCH2ClClClONaBH4HNNCH3OHCHCH2NClClNHOClCH2ClCH3ONaClCH2OCHCH2NClClN26二.类型反应法有机化学反应与有机合成方法一.基本骨架:C-C键的形成1.碳链增长2.缩短碳链3.构成环架二.功能基（官能团）的运用三.立体化学27(一)碳骨架的形成•1.通过羰基的亲核加成实现•(1)与金属化合物的加成:ORMgXCRORLiBrZnCH2COOR'ClOR2CdROR2CuLiR2CuLiR-CCNa28•(2)•(3)•(4)OCCNOHHCNOCCHRPh3PCH2R29(5)酯缩合CH2-COOC2H5RCH2-COOC2H5RCOOC2H5COOC2H5COOC2H5COC2H5OOC2H5HCOOC2H5COOC2H5COOC2H5EtONaOCOOC2H530（1)活泼亚甲基的酰化和烃基化2.酰化和烃基化31（2）Friedel-Crafts反应323.共轭加成：334.双烯加成：Y=吸电子基345.伯卤烃的亲核取代35（二）功能基的运用•1.功能基的引入：•（1)碳卤键的形成3637(2)C-O键的形成（3）C-S键的形成（4）C-N键的形成38•2.功能基的消除•3.功能基的转换•4.功能基的保护COOCH3OOHOHHCOOCH3OOLiAlH4CH2OHOOHH2OCH2OHO39克霉唑(Clotrimazode)的合成40ClC6H5C6H5ClClCOOCH2CH3ClCCl3ClCH3ClClC6H5ClClC6H5OClCOOHClC6H5C6H5OH41ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl2C6H6Br,Mg,乙醚SOCl2邻氯苯甲酸乙酯2-5线路1Grignard反应Grignard试剂需严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，溶剂乙醚易燃、易爆,控制卤代烃的加料速度。42ClCH3Cl2,PCl5ClCCl3C6H6,AlCl3ClC6H5C6H5Cl2-5线路2氯气逸出，带来环境污染和设备腐蚀等问题。43路线3原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低。ClCOOHClCOClClCOC6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClSOCl2C6H6,AlCl3C6H6,AlCl3PCl5邻氯苯甲酸2-544布洛芬合成路线5类27条异丁基苯（7）异丁基苯乙酮（异丁基苯丙酮）（11）异丁基苯丙酮（3）对溴代异丁基苯（4）异丁基苯甲醛异丁基甲苯45OHOOBrO46三.分子对称法简化反应减少原料缩短路线47抗麻风病药克风敏NNClNHNClCH(CH3)2克风敏NNClNHNHCl48NHNH2ClNHClNH2NNClNHNHClNNClNHNCH(CH3)2Cl+FeCl3,EtOHNH2CH(CH3)2120~140℃N-对氯苯基苯二胺49肌肉松弛药肌安松CHBrC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5O2NNO2CHC2H5CHC2H5NH2NH2CHC2H5CHC2H5I(CH3)3NN(CH3)3I2FeH2O,FeCH3I,CH3OH肌安松3，4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘抗肿瘤药姜黄素OHHOOMeMeOOHHOOOOMeMeOOHHOOOOMeMeOHOHO51OOOOOOBOOCH3OOHCHOOHOHOMeMeO+B2O3++BO2-(BuO)2B73%52四.模拟类推法联想杜鹃素---二氢黄酮黄连素—巴马汀环丙沙星—诺氟沙星类比相关反应的了解NOOOO+NOOOO+模拟类似化合物的合成方法也称文献归纳法。53CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬钙苯丙酸类抗炎药共同化学结构特点：2位芳香基取代丙酸黄连素（Berberine)的合成路线设计具有二苯并[a,g]喹啉母核含有异喹啉环的特点。OONOMeOMeNOMeOMeMeOMeONOMeOMeMeOMeONN+Cl-黄连素+OH-+1/2SO42-巴马汀延胡索素乙素4H-喹啉ag二苯并喹啉551969年Muller等发表了巴马汀的合成法NH2MeOMeOOMeOMeCHONCHMeOMeOOMeOMeNMeOMeOOMeOMeMeOMeOOMeOMeNMeOMeONHOMeOMeCHOCHO+还原，HCOOH++ClO4-●HClO456祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。OOCH3OHCH3OHOR杜鹃素R＝H紫花杜鹃素R＝CH357CH3OHOHCH3OHROCHCHCOClROCHCHCOOHOOROCH3OHCH3OHCH3OHOHCH3OHCOCH3ROCHOCHCHOHOROCH3OHCH3OH,AlCl3,PPA或150℃，H3BO3CH3CN,ZnCl2Hoesch-Houben反应R＝H(2-45)R=CH3(2-46)58药物工艺路线的设计有机合成设计相关要素一.基本骨架1.碳链增长2.缩短碳链3.构成环架二.功能基（官能团）的运用三.立体化学合成路线设计一.方法二.结构剖析三.切断及策略59（1）不对称合成（2）拆分1）播种结晶法。2）形成非对称异构体结晶拆分法3）微生物或酶作用下的不对称分解法4）色谱分离法