第3章 药物代谢动力学

第三章药物代谢动力学Pharmacokinetics尹志奎副教授新乡医学院药学院药理学教研室联系电话：[phone]电子信箱：[e-mail]学习目标掌握：药物跨膜转运的特点；简单扩散的规律；药物的体内过程；首关消除；肝肠循环；一级/零级速率及特点；主要药动学参数的定义与意义。熟悉：药物在不同酸碱环境中解离度的计算；血浆蛋白结合型药物的特点；药酶与药酶的诱导与抑制。了解：房室模型；时量曲线；多次给药的时量曲线和稳态浓度。BoundFreeFreeBoundLOCUSOFACTION“RECEPTORS”TISSUERESERVOIRSSYSTEMICCIRCULATIONFreeDrugBoundDrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物第一节药代动力学的生物学基础一、药物的跨膜转运药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运（transport)。（一）生物膜的结构与功能第一节药代动力学的生物学基础（二）药物的转运方式药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运（transport)。可分为非载体转运和载体转运1.非载体转运（non-carrier-mediatedtransport)包括滤过和简单扩散，多数药物按后者进行转运。药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运。不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。1.非载体转运（non-carrier-mediatedtransport)滤过（filtration,水性扩散）:小分子药物可直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。简单扩散（simplediffusion)：药物依照脂溶性通过细胞膜，又称脂溶扩散。药物有解离型(离子型)和非解离型(分子型)两种互变形式：解离型药物，极性高，脂溶性小，较难扩散；非解离型药物，极性低，脂溶性大，易扩散。简单扩散顺差转运不消耗能量无需载体无饱和性无竞争性简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非解离型，后者脂溶性高。现以弱酸性药物为例说明（H-H方程）HAH++A-Ka=-lgKa=-lg=-lg[H+]－lgpKa=pH－lgpH－pKa=lg[H+][A-][HA][H+][A-][HA][A-][HA][A-][HA][A-][HA]10pH-pKa=即当pH=pKa时：[A-]=[HA]弱碱性药物则相似10pKa-pH=即例：丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4的胃液中及pH=7.4的血浆中，解离型与非解离型的比例分别是多少？胃液中：101.4－3.4==10-2=1/100血浆中：107.4－3.4==104=10000/1[A-][HA][非解离型][解离型][解离型][非解离型][BH+][B]pKa：是指弱酸或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。[HA][A-][HA][A-]简单扩散的规律1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运。2.当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。如弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）和弱碱药（吗啡、利血平）。3.当扩散达到动态平衡时，弱酸性药在较碱侧的浓度大于较酸侧；弱碱性药在较酸侧的浓度大于较碱侧。如细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。4.强酸、强碱及季胺类化合物可全部解离而难以跨膜转运。2.载体转运（carrier-mediatedtransport）1.主动转运（activetransport)又称逆流转运特点：①逆差转运：逆浓度梯度通过细胞膜；②需载体：细胞膜为转运提供载体；③消耗能量；④具有饱和性、竞争性。主动转运逆差转运消耗能量需要载体具有饱和性具有竞争性2.易化扩散（facilitateddifussion）顺差转运不消耗能量需要载体具有饱和性具有竞争性药物的体内过程吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）BoundFreeFreeBoundLOCUSOFACTION“RECEPTORS”TISSUERESERVOIRSSYSTEMICCIRCULATIONFreeDrugBoundDrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物二、药物的吸收(Absorption)药物自用药部位进入血液循环的过程。非血管内给药时，影响药物吸收的因素分为机体方面的因素和药物方面，但以口服最为复杂。药物方面：机体方面：1.胃排空与肠蠕动吸收部位主要在小肠；停留时间长，吸收面积大；毛细血管壁孔道大，血流丰富；pH5～8，对药物解离影响小。2.血流量吸收速率主要受血流速率的影响，胃肠道淤血和水肿时，药物吸收减少。3.首关效应（first-passeffect）药物在胃肠吸收途径为：胃肠粘膜毛细血管门静脉肝体循环。当药物第一次通过胃肠道和肝脏时出现药物失效的现象，称首过效应（first-passeffect），或第一关卡效应。三、药物的分布（distribution）药物从给药部位进入血液循环后，通过各种生理屏障向机体各组织转运，称为分布。一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快；组织对药物亲和力高者，药物分布的较多。影响分布的因素：（一）组织血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向其他组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)。肝、肾、脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠的分布。（二）血浆蛋白结合：酸性药物多与清（白）蛋白结合，碱性药物还可与α1-酸性糖蛋白结合。血浆蛋白结合率：治疗量时，在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。结合型药物的特点：（1）不能通过细胞膜，不易从肾小球滤过；（2）暂时失去药理活性；（3）结合是疏松、可逆的；（4）具有饱和性和竞争性。华法林(抗凝血药)：结合99%游离1%华法林＋保泰松:结合98%游离2%出血血浆蛋白（三）组织结合：某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度：碘--甲状腺、氯喹--肝脏、四环素--骨齿。（四）特殊屏障血-脑屏障脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性高或分子量小的药物可透过。Blood-brainbarrierlimitsdrugaccesstobrain（四）体内屏障：胎盘屏障通透性与一般毛细血管无差别，一般药物均可通过屏障进入胎儿体内。血眼屏障：一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药（五）P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是位于细胞膜上的一组特殊蛋白质使进入到细胞内的药物排出到细胞外，发挥外派泵的作用。长春新碱、环孢素-A、秋水仙碱等。三、药物的代谢（metabolism）药物在体内化学结构的变化称为药物代谢或生物转化（biotransformation）。将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。药物代谢与排泄统称为消除（elimination)。药物代谢的作用：通常使药物失效，但少数反而活化，形式多样。药物代谢部位：主要在肝进行。（一）代谢方式Ⅰ相反应：氧化、还原或水解。通常使药物失效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。Ⅱ相反应：结合。结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。代谢I相II相药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂亲水排泄（二）药物代谢酶系：药酶：是参与药物等外源性物质和内源性物质代谢酶类的总称，简称药酶，分为专一性酶和非专一性酶。肝药酶：主要是肝微粒体混合功能氧化酶系，又称单加氧酶，主要成分是细胞色素P-450单氧化酶系，简称CYP。另外在肾、皮肤、肺、血液和肠壁等器官或组织细胞的内质网、线粒体和胞浆中也存在。特性：专一性低，易饱和，个体差异大，易受药物的诱导或抑制。（三）影响药物代谢的因素1.遗传因素主要表现为药物代谢的多态现象2.药物相互作用药物代谢酶的诱导与抑制：药酶诱导剂：是指能诱导提高药酶活性的药物，是药物产生耐受性的原因之一,如苯巴比妥。药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性的药物，如氯霉素。3.其他因素年龄、疾病等五、药物的排泄（excretion）血浆中药物的原形或其代谢物排出体外的过程称排泄。（一）肾排泄：肾脏是主要的排泄器官1.肾小球滤过：2.肾小管分泌：3.肾小管重吸收：脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少；增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物浓度梯度，减少其重吸收，因而增加某些药物的排泄。弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多；弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。（二）胆汁排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepato-enteralcirculation)。（三）其他途径的排泄乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。其他：肺、胃肠、汗腺等。36LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄和肝肠循环Bileduct（二）胆汁排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepatoenteralcirculation)。（三）其他途径的排泄乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。其他：肺、胃肠、汗腺等。经皮肝穿刺胆道引流术第二节药代动力学的数学基础一、药代动力学模型视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；转运速率相同的部位均视为同一房室；因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。1.一室模型CttkteCCe0lgCt****体内D0ke2.二室模型ttBeAecBlgct消除项分布项βAα外周室中央室D0k21k10k12外周室一室模型与二室模型比较体内D0ke中央室D0k12k21k10一室模型二室模型二、速率类型药物浓度在体内随时间变化，可用下列基本通式表达：dC/dt=±K·CN（米-曼氏方程式）First-orderrateprocessn=1dC/dt=-keCt1/2=zero-orderrateprocessn=0dC/dt=-ket1/2=0.693ke0.5C0k0(一)一级速率过程是指体内药物在单位时间内以恒定的百分率吸收或消除。其方程式为；=－K·C将上式积分得Ct=C0·e-K·te(自然对数的底)＝2.7183换算成对数方程lgCt=lgC0-tt=lg×dCdtK2.303C0CtK2.303t=lg×当Ct=1/2C0时，t=t1/2则：t1/2=lg2×=0.301×所以t1/2=C0CtK2.303K2.303K2.303K0.693大多数药物在常用量时，按一级动力学消除。特点：1.每一药物都有特定的K（一级速率常数）；2.消除半衰期恒定，每一药物有特定（不依赖剂量）的t1/2；3.一次给药，经过4～6个t1/2后，认为药物从体内基本清除；4.规则重复给药，经过4～6个t1/2后，血药浓度达到稳态浓度（Css）。药物经过若干t1/2后体内剩余百分比t1/2倍数体内剩余分数体内剩余百分比0110011/25021/42531/812.541/166.2551/323.12561/641.5671/1280.78（二）零级速率过程是指血浆药物浓度的变化速率是恒定的数值。药物的主动转运和易化扩散都需要载体或酶的参与，故有饱和现象。其方程式为：dC/dt=-K0C0=-K0积分得Ｃt=