第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

11传出药理第七章第七章第七章第七章抗胆碱酯酶药和抗胆碱酯酶药和抗胆碱酯酶药和抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药2第一节第一节第一节第一节乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱的过程乙酰胆碱的过程乙酰胆碱的过程�乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesteraseacetylcholinesteraseacetylcholinesteraseacetylcholinesterase,,,,AAAAcccchEhEhEhE))))�丁酰胆碱酯酶（pseudocholinesterasepseudocholinesterasepseudocholinesterasepseudocholinesterase)乙酰胆碱乙酰胆碱酯酶胆碱＋乙酸3乙酰胆碱胆碱酯酶乙酰胆碱----酶复合物⑴结合阴离子部位丝氨酸组氨酸酯解部位胆碱酯酶水解Ach的过程:分三步组丝4胆碱复活的胆碱酯酶乙酸胆碱乙酰化胆碱酯酶⑵裂解⑶水解5第二节第二节第二节第二节抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药�作用机制::::胆碱酯酶＋抗胆碱酯酶药→复合物→胆碱酯酶活性↓→AchAchAchAch↑↑→MMMM、NNNN样作用�分类::::①易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药::::新斯的明新斯的明新斯的明新斯的明,,,,毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱②难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药::::有机磷酸酯类有机磷酸酯类有机磷酸酯类有机磷酸酯类6新斯的明胆碱酯酶氨基甲酰化胆碱酯酶新斯的明抑制胆碱酯酶的过程示意图73-羟苯三甲铵二甲胺基甲酰化酶3-羟苯三甲铵胆碱酯酶二甲胺基甲酸8一、易逆性胆碱酯酶抑制药（一）易逆性抗AChEAChEAChEAChE药的一般特性【药理作用】眼眼眼眼::::缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。胃肠胃肠胃肠胃肠::::促进胃肠收缩和胃酸分泌。促进胃肠收缩和胃酸分泌。促进胃肠收缩和胃酸分泌。促进胃肠收缩和胃酸分泌。骨骼肌兴奋骨骼肌兴奋骨骼肌兴奋骨骼肌兴奋其他：其他：其他：其他：增加腺体分泌，收缩细支气管，心率增加腺体分泌，收缩细支气管，心率增加腺体分泌，收缩细支气管，心率增加腺体分泌，收缩细支气管，心率↓↓↓↓、输、输、输、输出量出量出量出量↓↓↓↓，血压，血压，血压，血压↓↓↓↓对中枢一般为先兴奋后抑制，大量出现麻痹对中枢一般为先兴奋后抑制，大量出现麻痹对中枢一般为先兴奋后抑制，大量出现麻痹对中枢一般为先兴奋后抑制，大量出现麻痹原因：AAAA、抑制胆碱酯酶BBBB、直接激动NNNN2222受体，CCCC、促进运动神经末梢释放AchAchAchAch。9【临床应用】1.1.1.1.重症肌无力重症肌无力重症肌无力重症肌无力：新斯的明：新斯的明：新斯的明：新斯的明2.2.2.2.腹气胀和尿潴留腹气胀和尿潴留腹气胀和尿潴留腹气胀和尿潴留：新斯的明：新斯的明：新斯的明：新斯的明3.3.3.3.青光眼青光眼青光眼青光眼：毒扁豆碱：毒扁豆碱：毒扁豆碱：毒扁豆碱4.4.4.4.竞争性神经肌肉阻滞药等中毒的解救：竞争性神经肌肉阻滞药等中毒的解救：竞争性神经肌肉阻滞药等中毒的解救：竞争性神经肌肉阻滞药等中毒的解救：新斯的明、依酚氯铵新斯的明、依酚氯铵新斯的明、依酚氯铵新斯的明、依酚氯铵5.5.5.5.阿尔茨海默病阿尔茨海默病阿尔茨海默病阿尔茨海默病：他克林：他克林：他克林：他克林6.6.6.6.阵发性室上性心动过速：新斯的明阵发性室上性心动过速：新斯的明阵发性室上性心动过速：新斯的明阵发性室上性心动过速：新斯的明10•胆碱能危象•过量应用，使骨骼肌运动终板处有过多过量应用，使骨骼肌运动终板处有过多过量应用，使骨骼肌运动终板处有过多过量应用，使骨骼肌运动终板处有过多AchAchAchAch堆堆堆堆积，致恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震积，致恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震积，致恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震积，致恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或因持久去极化使肌麻痹。颤或因持久去极化使肌麻痹。颤或因持久去极化使肌麻痹。颤或因持久去极化使肌麻痹。•禁用于•支气管哮喘、机械性肠梗阻、泌尿道梗阻支气管哮喘、机械性肠梗阻、泌尿道梗阻支气管哮喘、机械性肠梗阻、泌尿道梗阻支气管哮喘、机械性肠梗阻、泌尿道梗阻不良反应及禁忌证不良反应及禁忌证不良反应及禁忌证不良反应及禁忌证11毒扁豆碱((((physostigminephysostigminephysostigminephysostigmine,,,,依色林，eserineeserineeserineeserine))))叔胺化合物，易透过角膜及脑屏障，吸收后选择性低，毒性大，易出现CNSCNSCNSCNS中毒症状。与毛果芸香碱比较：•1.1.1.1.刺激性强•2.2.2.2.起效快，作用强而持久•3.3.3.3.pilocarpinpilocarpinpilocarpinpilocarpin有直接作用，eserineeserineeserineeserine间接作用•4.4.4.4.用于青光眼注意：滴眼时需压迫内眦以免药物顺鼻泪管吸收12抗胆碱酯酶药研究进展抗胆碱酯酶药研究进展抗胆碱酯酶药研究进展抗胆碱酯酶药研究进展�胆碱酯酶抑制剂可延迟乙酰胆碱的代谢分解，从而延长突触后受体的兴奋。另外，国内研制的哈伯因（石杉碱甲），系我国学者从石杉属植物千层塔中分离到的一种新生物碱，药理实验证明，本品具有很强的拟胆碱活性，是一种高效、可逆的胆碱酯酶抑制剂。目前用于临床的有：他克林、多奈哌齐、美曲磷酯131.1.1.1.杀虫剂类：剧毒类杀虫剂类：剧毒类杀虫剂类：剧毒类杀虫剂类：剧毒类::::如内吸磷和对硫磷；强毒类如内吸磷和对硫磷；强毒类如内吸磷和对硫磷；强毒类如内吸磷和对硫磷；强毒类::::如敌敌畏；低毒类如敌敌畏；低毒类如敌敌畏；低毒类如敌敌畏；低毒类::::如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。2.2.2.2.战争毒剂类：沙林战争毒剂类：沙林战争毒剂类：沙林战争毒剂类：沙林((((sarinsarinsarinsarin))))、塔崩、塔崩、塔崩、塔崩((((tabuntabuntabuntabun))))和梭曼和梭曼和梭曼和梭曼((((somansomansomansoman))))毒性大，是神经毒气，用作化学武器。毒性大，是神经毒气，用作化学武器。毒性大，是神经毒气，用作化学武器。毒性大，是神经毒气，用作化学武器。3.3.3.3.医疗用药类：乙硫磷、异氟磷医疗用药类：乙硫磷、异氟磷医疗用药类：乙硫磷、异氟磷医疗用药类：乙硫磷、异氟磷二、难逆性抗胆碱酯酶药————————有机磷酸酯类分类14中毒机制:有机磷+AchE酶失活Ach↑中毒症状.中毒数h.酶“老化”,难复活.一旦中毒,迅速抢救....151.1.1.1.急性中毒�轻症：M样症状为主；�中度：兼有M、N样症状；�重度：M、N样症状及CNS症状。【【中毒表现中毒表现】】161111）MMMM样症状�眼：瞳孔缩小、结膜充血、睫状肌痉挛、眼眉痛、头痛、视力模糊�腺体：分泌↑、流涎出汗，严重口吐白沫、大汗淋漓（汗，泪，呼吸腺，消化腺）�呼吸系统：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难，严重时出现肺水肿。�胃肠道：恶心呕吐、腹泻腹痛、大小便失禁�心血管系统：心率↓、血压↓；172222）NNNN样症状骨骼肌：NNNN2222受体激动，肌震颤、抽搐，甚至肌肉强直痉挛，肌无力。严重者可因呼吸肌麻痹而死亡神经节兴奋：心率↑、血压↑3333）CNSCNSCNSCNS症状表现为双相性：兴奋→抑制，表现为头痛、烦躁不安、幻觉甚至抽搐、惊厥，进而转入昏迷→死亡。18�临床分型：�轻度M样�中度M样＋N样�重度M样＋N样＋CNSAChE活性70％50％30％[[[[死亡]]]]中毒致死的主要原因是呼吸道阻塞（支气管平滑肌痉挛和呼吸道腺体分泌增多）、肺水肿和呼吸肌麻痹及继发性心血管功能障碍。死亡在中毒5min~24h5min~24h5min~24h5min~24h内。19[治疗原则]1.离开现场2.清除毒物：清洗；反复洗胃：2%NaHCO3溶液或1％NaCl溶液导泻：MgSO4注意：敌百虫不用碱性溶液；对硫磷不用高锰酸钾溶液3.解毒药：①阿托品（及早、足量、反复使用直至轻度阿托品化）②胆碱酯酶复活药20[[[[慢性中毒慢性中毒慢性中毒慢性中毒]]]]•多发生于长期接触农药的人员，表现血中AchEAchEAchEAchE活性持续明显下降，表现不强烈，出现头痛、乏力、失眠等神经衰弱症状及腹涨、多汗、偶见肌颤及瞳孔缩小。21第三节胆碱酯酶复活药〔作用〕1.使磷酰化胆碱酯酶复活2.与体内游离的有机磷结合，防止胆碱酯酶磷酰化肟基碘解磷定的化学结构碘解磷定22碘解磷定复活胆碱酯酶过程示意图复合物复活的胆碱酯酶磷酰化碘解磷定磷酰化胆碱酯酶复活的胆碱酯酶+PAM+PAM+PAM+PAM难23碘解磷定（pralidoximepralidoximepralidoximepralidoximeiodideiodideiodideiodide，派姆PAMPAMPAMPAM）一.疗效1.对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷疗效好。2.对敌百虫，敌敌畏疗稍差。3.对乐果无效。〔性质〕水溶性小，且不稳定〔应用〕中、重度有机磷酸酯类中毒241.迅速控制肌颤。2.对植物神经，中枢系统症状有一定改善。3.不能直接对抗大量堆积的Ach所致M样作用。二....解毒作用25三三三三....不良反应不良反应不良反应不良反应�静滴过快，致乏力，视力模糊，恶心，呕吐，心率快；剂量过大，可直接与胆碱酯酶结合，抑制酶活性，加剧有机磷中毒程度。26氯解磷定（pralidoximepralidoximepralidoximepralidoximechloridechloridechloridechloride，PAM-PAM-PAM-PAM-ClClClCl）特点：�1.水溶性好，可im。�2.副作用小，临床常用。