第七章芳酸类药物分析

第七章一芳酸类药物的分析了解苯甲酸类药物、水杨酸类药物的结构特征理解苯甲酸钠、阿司匹林、对氨基水杨酸钠的构性关系和质量分析方法掌握阿司匹林、苯甲酸钠、对氨基水杨酸钠鉴别试验、杂质检查方法和含量测定方法知识目标概述第一节苯甲酸类药物分析第二节水杨酸类药物分析第三节其他芳酸类药物的分析羧基直接与芳香环相连的化合物称芳酸。芳酸及其酯类药物的结构特点是：结构中有羧基、酯键和苯环；有些药物有酚羟基、芳伯氨基概述第一节苯甲酸类药物的分析苯甲酸及其钠盐结构理化性质鉴别检查含量测定一、苯甲酸及其钠盐的结构、主要理化性质与分析方法二、苯甲酸及其钠盐的分析第一节苯甲酸类药物的分析COOH药物结构理化性质与分析方法2.羧基4.苯环3.芳酸1.在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中微溶，在沸水中溶解；其钠盐在水中易溶，乙醇中略溶2.酸性，用于定量3.三氯化铁呈色反应4.共轭双键，紫外吸收1.溶解性苯甲酸及其钠盐的结构、主要理化性质与分析方法第一节苯甲酸类药物的分析返回二、苯甲酸及其钠盐分析（一）鉴别试验1.三氯化铁反应苯甲酸钠与FeCl3试液生成赭色沉淀。COONaCOOFe3+Fe(OH)3（赭色）3+2FeCl3+3NaOH3+3NaCl+3HCl2.分解产物的反应苯甲酸钠升华试验：苯甲酸钠加硫酸，加热，可见白色苯甲酸凝结在试管内壁。此反应收载于中国药典（2010版）附录“一般鉴别试验”中。3.红外光谱法（IR法）比较供试品红外图谱与对照图谱应一致。(二)含量测定（一）苯甲酸直接酸碱滴定法基本原理：苯甲酸酸性较强，水中溶解度小，而钠盐溶解度大。故以为溶剂,用滴定液直接滴定，以为指示剂。乙醇稀NaOH酚酞【实例分析】苯甲酸的含量测定取苯甲酸约0.25g,精密称定，得0.2478g。加中性稀乙醇（对酚酞指示液显中性）25ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1033mol/L)滴定，消耗滴定液19.72ml，每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于12.21mg的C7H6O2。分析：苯甲酸的百分含量％＝F＝苯甲酸的百分含量％＝＝100.4％滴定液实际浓度滴定液规定浓度VTF100%W×0.103319.7212.210.1100%0.24781000××××（二）苯甲酸钠的双相滴定法基本原理：苯甲酸钠易溶于水，苯甲酸易溶于乙醚，在和组成双相体系中，以为指示剂，用直接滴定水相的苯甲酸钠，生成的苯甲酸溶于乙醚，降低了水相的酸性，增大滴定突越，使滴定完全，定量准确。乙醚水甲基橙HCl【实例分析】苯甲酸钠的双相滴定法取苯甲酸钠约1.5g，精密称定得1.574g，置分液漏斗中，加水25ml，振摇使溶解。加乙醚50ml，甲基橙2滴，用盐酸滴定液(0.5012mol/L)滴定，边滴边振摇，至水层显橙红色；分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中，加乙醚20ml，继续用盐酸滴定液(0.5012mol/L)滴定，边滴边振摇，至水层显持续的橙红色，消耗盐酸滴定液21.52ml。已知每1ml盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于72.06mg的C7H5NaO2。分析：1.在分液漏斗中滴定的原因：为了后面方便分液2.分离水和醚层后，用水洗乙醚层，目的：将溶于乙醚的微量苯甲酸钠提取到水中，继续滴定，使苯甲酸钠滴定完全，减少误差。3.HCl总量：两次滴定之和苯甲酸钠的百分含量％＝＝＝98.76％VTF100%W×0.501221.5272.060.5100%1.5741000××××第二节水杨酸类药物分析一、阿司匹林结构与理化性质的关系二、水杨酸、对氨基水杨酸钠、贝诺酯的结构与理化性质关系三、阿司匹林及其它芳酸类药物的分析药物结构理化性质与分析方法COOHOCOCH3②③④⑤阿司匹林结构与理化性质的关系①在乙醇中易溶，在水中难溶，分析多以乙醇为溶剂；②具游离羧基，呈酸性；③含酯键，易水解；④水解后生成游离的酚羟基，可与铁离子发生呈色⑤苯环，在紫外光区有吸收COOHOH酸性：用于定性、定量反应酚羟基：FeCl3呈色反应苯环：紫外吸收水杨酸苯环有何性质?COONaOHNH2强酸弱碱盐：水溶性大，显弱碱性酚羟基，有何性质？芳伯氨基：重氮化－偶合反应对氨基水杨酸钠COOOCOCH3NHCOCH3酯键：水解，产生酚羟基酯键：水解产生酚羟基酰胺键：水解，生成芳伯氨基苯环：UV苯环：UV贝诺酯返回一、鉴别试验（一）三氯化铁反应含酚羟基结构的药物可与Fe3＋反应，形成有色配位化合物。（1）水杨酸：加三氯化铁试液1滴，即呈紫色。（2）阿司匹林：煮沸水解后，放冷，加三氯化铁试液1滴，呈紫堇色。（3）贝诺酯：加入氢氧化钠试液，煮沸，放冷，滤液调成微酸性，加三氯化铁试液2滴，呈紫堇色。COOHOHCOOOFe中性或微酸性+4FeCl323Fe+2HCl阿司匹林和贝诺酯需水解，生成水杨酸，才能发生该反应（紫堇色）反应式如下：第二节水杨酸类药物分析（二）水解反应阿司匹林酯键在碱性条件下水解后，生成水杨酸钠和醋酸钠，溶解度明显改变，故可利用溶解度差异观察溶解与沉淀的的现象；酸化水解液时，可闻到醋酸臭味。（三）重氮化－偶合反应贝诺酯由阿司匹林和对乙酰氨基酚酯化而成。在酸性条件下加热水解，生成对氨基酚，呈芳香第一胺反应。供试品稀盐酸，煮沸，滤过滤液猩红色亚硝酸钠、碱性β-萘酚（四）紫外吸收光谱法贝诺酯溶液，在240nm的波长处有最大吸收，按干燥品计算，吸收系数（）为730～760。（五）红外吸收光谱法水杨酸、阿司匹林、贝诺酯、对氨基水杨酸钠均该法，图谱应与对照的图谱一致。对氨基水杨酸钠水溶液还可呈钠盐鉴别反应%1cm1E二、杂质检查（一）阿司匹林的杂质检查阿司匹林原料主要控制的特殊杂质有“溶液的澄清度”“水杨酸”“易炭化物”1.溶液的澄清度本项目主要检查碳酸钠试液中不溶性杂质。这些杂质是未反应的酚类、或副反应产生的无游离羧基的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。阿司匹林有羧基，溶解于碳酸钠试液。OCOCH3OHCOOOCOCH3COO醋酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯2.游离水杨酸水杨酸可由合成过程中或阿司匹林在贮藏过程中产生。水杨酸对人体有毒，并有刺激性，其进一步氧化产物使药物变色，影响药物的质量。故应严格控制阿司匹林中的水杨酸。检查原理:水杨酸有酚羟基，可与Fe3＋反应呈紫堇色，而阿司匹林没有酚羟基，不能发生此反应。【实例分析】阿司匹林中游离水杨酸检查取本品0.10g，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀；30秒钟内如显色，与水杨酸对照液比较，不得更深(0.1％)。注意点：①立即加新制的稀硫酸铁铵：防止阿司匹林水解；②显色不超过30秒钟：防止反应时间过长而有新生成的水杨酸干扰；③配制水杨酸对照液时加冰醋酸：与供试液平行3.易炭化物本项目检查被硫酸碳化而呈色的低分子有机杂质三、含量测定（一）阿司匹林原料药的直接酸碱滴定法1.基本原理：阿司匹林结构中有羧基有酸性（Ka＞10－5），可用氢氧化钠滴定液直接滴定。滴定生成的乙酰水杨酸钠偏碱性，故用酚酞为指示剂COOHOCOCH3COONaOCOCH3+NaOH+H2O【实例分析】阿司匹林原料的含量测定取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4。阿司匹林的百分含量％＝VTF100%W注意事项：（1）中性乙醇：阿司匹林在乙醇中溶解度大，不易水解；乙醇中有微量乙酸等物质，故应制成中性（对酚酞指示液显中性）；（2）为防止阿司匹林在滴定过程中水解，一要快速滴定，二要剧烈振摇，防止局部碱过浓；（3）滴定终点后，因乙酰水杨酸钠逐渐水解，会使粉红色褪去，所以要注意判断终点（二）阿司匹林片剂的HPLC法（从2010版）课后小练习一、单项选择题1.取某药物约0.2g，加水20ml，平均分至两试管，一管加FeCl3无色；另管加热煮沸，放冷后加FeCl3即显紫堇色，该药物应是2.取药物适量，加水溶解，加FeCl3试液，则显紫堇色。该药物应是3.某芳酸类药物加碳酸钠试液10ml，煮沸2min，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。该药物应是A.阿司匹林B.苯甲酸C.水杨酸D.对氨基水杨酸钠ACA4.检查阿司匹林中的水杨酸时，所需要的试剂有A.硫酸铁铵B.碳酸钠C.硝酸银D.醋酸钠5.阿司匹林制剂(片、栓剂)中需要检查的杂质是A.水杨酸B.易炭化物C.溶液澄清度D.间氨基酚7.直接酸碱滴定法测定阿司匹林含量时，每lml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当阿司匹林的毫克数是(阿司匹林的分子量为180.16)A.18.02mgB.9.01mgC.36.04mgD.180.16mgAACA6.阿司匹林溶液的澄清度检查的目的是A.检查Na2CO3杂质B.检查特殊杂质水杨酸C.检查不溶于Na2CO3杂质D.检查有机小分子杂质8.中性乙醇系指A.pH值约为7.0B.pH值约为7.5～6.5C.对所用指示剂显中性D.pH值为6.8～7.29.检查阿司匹林的澄清度，所用溶剂是A.水B.中性乙醇C.碳酸钠试液D.冰醋酸10.直接酸碱滴定法测定阿司匹林含量时，所用指示剂是A.甲基橙B.酚酞C.甲基红D.结晶紫CCB11.取某药物的水溶液加三氯化铁试液，即生成赭色沉淀，该药物是A.阿司匹林B.对氨基水杨酸钠C.水杨酸D.苯甲酸钠D12.双相滴定法测定苯甲酸钠含量，所用指示剂是A.酚酞B.甲基橙C.石蕊D.结晶紫13.具芳香第一胺鉴别反应的药物是A.阿司匹林B.苯甲酸钠C.水杨酸D.贝诺酯BD14.NaNO2法测定对氨基水杨酸钠时加入KBr的作用是A.加快反应的速度B.增加主药的溶解度C.校正HCl的浓度D.消除杂质的干扰A二、多项选择题1.阿司匹林结构中可被用于其质量控制的部分是A.苯环B.羧基C.酯键D.酚羟基2.阿司匹林的鉴别试验有A.钠焰反应B.三氯化铁呈色反应C.水解反应D.红外光谱法3.阿司匹林的特殊杂质有A.水杨酸B.酚类C.醋酸苯酯D.苯甲酸4.阿司匹林原料药杂质检查包括A.水杨酸B.间氨基酚C.澄清度D.溶出度ABCBCDABCAC5.阿司匹林溶液澄清度的检查是控制A.无羧基特殊杂质限量B.溶于碳酸钠试液中的杂质限量C.水杨酸D.醋酸苯酯与水杨酸苯酯限量ACD6.采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时，加入乙醚的作用是A.降低水相中苯甲酸的浓度，使终点清晰B.将滴定过程产生的苯甲酸及时萃取出水相C.将滴定过程中的苯甲酸钠及时萃取出水相D.使苯甲酸钠溶解AB7.用直接滴定法测定阿司匹林含量时，应A.以水为溶剂，以甲基橙为指示剂B.以NaOH（0.1mol/L）滴定剂C.应在振摇下快速滴定D.应以中性乙醇为溶剂，以酚酞为指示剂BCD8.可用重氮化-偶合反应鉴别的药物有A.阿司匹林B.贝诺酯C.苯甲酸D.对氨基水杨酸钠BD