第七节降血脂药-盐酸丙哌维林原料与制剂的研制

第七节降血脂药动脉粥样硬化及冠心病与血脂含量尤其是胆固醇及三酰甘油含量过高、脂质代谢紊乱有密切关系，故控制高血脂是防治动脉粥样硬化和冠心病的重要措施之一。为了降低血脂，缓解动脉粥样硬化症状，可使用降血脂药。降血脂药主要是针对胆固醇和三酰甘油的合成和分解代谢而发挥作用。当血脂长期升高后，血脂及其分解产物将逐渐沉积于血管壁上，并伴有纤维组织生成，使血管通道变窄，弹性变差，最后可导致血管堵塞。高血脂与动脉硬化密切相关。利用降血脂药可以减少血脂含量，防止动脉粥样硬化、预防冠心病。降血脂药主要有：1、羟甲戊二酰辅酶A(Hydyoxymethyl-glutarylcoenzymeA,HMG-CoA)还原酶抑制剂。2、影响胆固醇和甘油酯代谢的药物（苯氧乙酸类，烟酸类，和其他类）1HMG-CoA还原酶抑制剂血浆中胆固醇来源分内源与外源两部分。许多高胆固醇的患者，降低其摄入量并不改善症状，因体内2/3的胆固醇是自身合成的。由乙酰CoA生物合成胆固醇共26步反应，其中由3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶(HMG-CoA还原酶)是限速酶。如下。COO-SCoAoHMeOHMG-CoA还原酶COO-SCoAoHMeHO3-羟基-3-甲基戊二酰CoA（HMG-CoA），最后可还原成甲羟戊酸。是合成胆固醇的关键一步。因此抑制了该酶的活性，从实质上降低了内源性胆固醇的水平，也可以使LDL水平下降,而使HDL水平上升，使胆固醇的结合形式从有害到无害。这类药物的研究成功是降血脂药的一个突破，对预防冠心病特别有效。主要是一些他汀类。洛伐他汀(Lovastatin)由土曲酶生物合成，1987年美国首次上市，1988年占胆固醇药市场的32%，1989年占38%，被认为是当前最有前途的血脂调节药。OOMeOHOHOMeRLovastatin,R=HSimvastatin,R=MePro-drug活性必须开环后起作用新伐他汀Lovastatin在结构上分为3部分，六氢萘环的母核，四氢吡喃基（或叫作六元内酯环），2-甲基丁酸酯基。辛伐他汀(Simvastatin)结构较洛伐他汀多一个甲基，作用时间延长，长效，一日一次。二者均为无活性前药，在体内六元内酯环水解转化为β-羟基酸才有抑酶活性。与HMG-CoA还原酶作用底物很相似。故能抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶，导致体内胆固醇合成受阻。α-甲基丁酰基是必需的。OOMeCOOHHOHOHPravastatin普伐他汀NMeMeHOHOCOOHFFluvastatin氟伐他汀，与前者结构完全不同，与HMG-CoA很相似。这类药物选择性强，疗效确切，能显著降低LDL(低密度脂蛋白)中胆固醇水平，并能提高血浆中高密度脂蛋白（HDL）的水平。副作用较少。洛伐他汀(Lovastatin)对杂合性家族性高胆固醇血症，严重或轻度原发性高胆固醇血症疗效显著，能明显降低冠心病发病率和死亡率。具有肌毒性，致横纹肌水解。影响胆固醇和甘油三脂代谢药苯氧烷酸类胆固醇的合成是从乙酸开始的，因而合成了大量的乙酸衍生物，已有数百种化合物进入体内试验，上市的有30种左右。首先发现的是氯贝丁酯(1962,Clofibrate),临床仍最为常用，对甘油三脂敏感，其代谢物也有降脂作用。氯贝丁酯(1962,Clofibrate)有降低甘油三酯和VLDL的作用。不良反应较多，易形成胆结石。OOMeClMeMeO化学名为2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropanoicacidethylester)，又称安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。本品为无色或微黄色澄明油状液体，味初辛辣后变甜，有特殊臭味。光照后颜色加深，需遮光保存。本品具有酯的性质，在碱性条件下与羟胺生成异羟肟酸钾，再经酸化后，加1％的三氯化铁水溶液生成异羟肟酸铁，显紫色。苯氧烷酸类都有芳基和脂肪酸(或易水解的酯)两部分构成。吉非罗齐(Gemfibrozil)则在苯环邻位引入取代基。为非卤代的苯氧戊酸衍生物。吉非罗齐显著降低甘油三脂和VLDL，LDL，同时使HDL上升1982年美国首次上市，我国已有生产。OHMeMeOGemfibrozilOMeMeGemfibrozil在体内广泛代谢，尿中排泄的原药只占5%，主要代谢物是苯环和苯环上甲基的羟化物，甲基氧化成羧酸以及原药的结合反应。从尿排出。OHOGemfibrozil的代谢OOHOOOHOHOOHOOHOOHOOHOOHOO结合反应对苯氧乙酸类降血脂药的构效关系进行总结可归纳如下规律：以氯贝丁酯(Clofibrate)为标准，在氯贝丁酯结构中增加苯基数目，活性增加趋势，如苄氯贝特(Beclobrate)和非诺贝特(Fenofibrate)的降血脂作用较氯贝丁酯为强。烟酸类(对血中甘油三脂)烟酸和烟酰胺最早是防止皮肤粗糙的药物，后发现有降脂作用。但烟酸有致心率不齐副作用，且可以扩张面部毛细血管而引起面部潮红。副作用是由烟酸的羧基引起的。NCOOHNicotinicacidNCOOHF5-Fluoronicotinicacid一些烟酸酯类可以减少这些副作用。3-吡啶甲醇（烟醇，nicotinylalcohol）可以氧化代谢成烟酸。NOH