第七讲第三单元镇痛药及解热镇痛药

调定点下丘脑体温调节中枢产热装置（骨骼肌、肝脏等）散热装置（汗腺、皮肤血管）深部温度体温温度感受装置反馈-检测器控制系统受控系统受控系统受控对象干扰（内、外环境。如运动、气温、湿度、风速等）分布于皮肤、黏膜、内脏等项目一退热药战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流换衣着环境条件传导辐射3637383935产热散热下丘脑的体温调节中枢（有冷敏神经原和热敏神经原）感受温度的刺激，调节产热过程和散热过程，维持体温的恒定。刺激体温调定点升高的介质：白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6)和干扰素-γ（IFN-γ）。发热机制：病原体及其毒素→刺激中性粒细胞→释放内热原（IL－1、TNF等）→下丘脑前部→合成、释放PG↑→体温调节中枢→调定点提高至37℃以上→产热↑、散热↓→体温↑。（一）发热的原因一、发热的原因及退热（二）解热机制仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。2.仅影响散热过程,不影响产热过程。3.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。1、分类非甾体：水杨酸类：阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚芳基烷酸类：布洛芬、吲哚美辛COX-2抑制剂：尼美舒利甾体：糖皮质激素类：醋酸地塞米松（—）非甾体解热镇痛药组织损伤、炎症化学物质生成和释放组胺、缓激肽PGs致痛感觉神经末梢痛觉增敏致痛作用增强致痛二、退热药的种类用于临床上常见的慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效why特点（同吗啡比较）①镇痛程度？②作用部位？③是否产生欣快感与成瘾性？协同作用（—）非特异性致炎物质扩张血管、毛细血管通透性增加、致炎扩张血管、毛细血管通透性增加、痛觉增敏炎症增强组胺、缓激肽、5-HTPGs阿司匹林二、退热药的种类药物及类别作用和应用不良反应禁用症类别药物解热镇痛抗炎其他应用胃肠道过敏其他水杨酸类阿司匹林苯胺类对乙酰氨基酚芳基烷酸类布洛芬吲哚美辛COX-2抑制剂尼美舒利糖皮质激素醋酸地塞米松++++++1、抑制血小板聚集2、防止血栓形成3、风湿热、类风湿性关节炎首选药+++++凝血障碍、水杨酸反应瑞夷综合症阿司匹林哮喘+++徐缓持久-感冒发热复方制剂+高铁血红蛋白症、肝坏死+++++风湿性、类风湿性关节炎+视力模糊、头痛+++++++其他不能耐受或疗效不佳，病例：癌性发热+++++中枢神经系统、造血系统+++类风湿性关节炎、骨关节炎孕妇、对磺胺类药物过敏者慎用++不良反应多，满月脸、水平背、向心性肥胖不宜作常用药①阿司匹林与香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥及糖皮质激素等合用，因发生与血浆蛋白结合的置换作用，能增强上述药物的作用，如延长出血时间、低血糖反应、诱发溃疡等；【药物相互作用】＋抗凝药阿司匹林血浆蛋白【药物相互作用】②阿司匹林与速尿合用，可竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少造成蓄积中毒；1、风湿性关节炎引起的风湿热可首选阿司匹林。2、患有肝、肾功能不全的患者，慎用对乙酰氨基酚，而儿童、孕妇、老年病人解热首选对乙酰氨基酚。3、体温＜38.5℃，伴全身不适者，可暂不用退热药。4、中暑及热耗竭病人，应在紧急物理降温后，辅以药物退热。5、患有哮喘的儿童发热使用布洛芬。6、癌性发热或其他不易控制的发热可选用吲哚美辛。1、阿司匹林的不良反应不包括A.胃肠道反应B.过敏反应C.凝血障碍D.粒细胞减少2、下列何药不适用于抗风湿治疗A.阿司匹林B.对乙酰氨基酚C.布洛芬D.吲哚美辛3、治疗类风湿性关节炎的首选药的是：A水杨酸钠B阿司匹林C保泰松D吲哚美辛E对乙酰氨基酚4、可防止脑血栓形成的药物是：A水杨酸钠B阿司匹林C保泰松D吲哚美辛E布洛芬5、布洛芬的主要特点是：A解热镇痛作用强B口服吸收慢C与血浆蛋白结合少D胃肠反应较轻，易耐受E半衰期长6、支气管哮喘病人禁用的药物是：A吡罗昔康B阿司匹林C丙磺舒D布洛芬E氯芬那酸7、孕妇禁用的药物是：A水杨酸钠B阿司匹林C保泰松D吲哚美辛E布洛芬苯胺类（Anilines）衍生物中，以非那西汀（phenacetin）使用最早，但因毒性大，目前除少数复方制剂还应用外，均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚（acetaminophen，又名扑热息痛，paracetamol）取代，acetaminophen是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。【药理作用及临床应用】Acetaminophen解热镇痛作用与aspirin相当，但抗炎作用极弱。因此临床仅用于解热镇痛。但acetaminophen无明显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛、发热患者，适用本药。对乙酰氨基酚Acetaminophe口服易吸收，0.51h达到最大血药浓度。在常用临床剂量下，绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物，t1/2为24h。较高剂量时，上述催化结合反应的代谢酶饱和后，药物经肝微粒体混合功能氧化酶代谢为对乙酰苯醌亚胺（N-acetyl-p-benzoquinoneimine）。乙酰苯醌亚胺是一个有毒的代谢中间体，可与谷胱甘肽（glutathione）结合而解毒。长期用药或过量中毒，体内谷胱甘肽被耗竭时，此毒性中间体以共价键形式与肝、肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞、肾小管细胞坏死（cellnecrosis）。【体内过程】为非处方药。偶见皮肤黏膜过敏反应。长期使用极少数患者可致肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等。过量误服（105g以上），可致急性中毒性肝坏死。【不良反应与注意事项】发生率:10％－45％，故不宜长期大量使用。胃肠反应溃疡病患者禁用。水钠潴留促进钠、水重吸收。高血压、心衰患者禁用。过敏反应皮疹、剥脱性皮炎、粒细胞↓、血小板↓、再障。肝肾损害肝肾功能不全者禁用。甲状腺肿大及粘液性水肿抑制甲状腺摄取碘所致。作用为最强的PG合成酶抑制药之一。解热镇痛抗炎作用均强。应用仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。急性风湿性及类风湿性关节炎。关节强直性脊椎炎。癌性发热。发生率30％－50％。胃肠反应。CNS反应25％－50％，头疼、眩晕、精神失常。造血系统粒细胞↓、血小板↓、再障。过敏反应皮疹、哮喘。Contraindications孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、“阿司匹林哮喘”者禁用。镇痛药解热镇痛药作用机制中枢,（＋）阿片R抑制PG合成镇痛主要在外周药理作用镇痛镇静抑呼吸解热镇痛抗风湿无解热、抗风湿无抑呼吸、便秘不良反应耐受、成瘾胃肠、血液、肝肾主要应用剧痛、麻前给药发热、钝痛、关节炎过敏治疗类风湿性关节炎的药物类风湿：慢性进行性关节部位炎症，伴有滑膜、软骨和骨质的破坏，最后导致关节变形僵直。在发病过程中，有免疫机制参与。改善症状的药物：NSAID改变病情的药物（通过免疫抑制和/或抗炎作用）：金制剂，青霉胺，柳氮磺吡啶等、非那西丁150mg、咖啡因50mg、苯巴比妥15mg每2ml内含氨基比林0.1克，安替比林0.04克，巴比妥0.018克。康泰克盐酸伪麻黄碱+马来酸氯苯那敏（扑尔敏）白加黑片白：对乙酰氨基酚＋盐酸伪麻黄碱＋氢溴酸右美沙芬黑：再加上盐酸苯海拉明速效伤风胶囊对乙酰氨基酚+人工牛黄+马来酸氯苯那敏+咖啡因世一治感佳山芝麻、穿心莲，三叉苦、薄荷脑、对乙酰氨基酚痛风药物按药理作用分为以下几类：1.抑制尿酸合成的药物,如别嘌醇；2.增加尿酸排泄的药物,如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴马隆等；3.抑制白细胞游走进入关节的药物,如秋水仙碱等；4.一般的解热镇痛抗炎药物,如NSAIDs等。附录抗痛风药发热是机体的防御反应，热型是诊断疾病的重要依据。应用解热药应注意：1.对热度过高和持久发热者可使用解热药。2.不可用量过大，尤其是对老人和小儿。3.解热药的应用是对症治疗，应结合病因进行治疗。注意氧疗：低氧血症/糖皮质激素的应用/抗感染药物的应用/增强免疫功能的药物/中药辅助治疗/加强支持对症治疗支持对症治疗发热超过38.5℃者，可使用解热镇痛药。高热者给予物理降温。儿童忌用阿司匹林，因该药有可能引起Reye综合征。纪念人类战胜“非典”中度镇痛对严重剧痛及内脏绞痛无效对慢性钝痛如牙、头、神经、肌肉、月经痛等有良效无药物依赖性，无成瘾性,无呼吸抑制作用部位主要在外周，抑制PG合成和释放镇痛作用痛刺激（局部组织损伤或发炎）缓激肽组胺5-HT释放释放PGS增敏COX（+）机制（—）具有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。▽炎症的病理表现：红、肿、热痛和功能障碍▽致炎物质：缓激肽、PG。抗炎、抗风湿作用解热镇痛药协同作用（—）组织胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏炎症（红斑、水肿、疼痛）起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等不是病因性治疗药4.其他NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。作用机理解热镇痛抗炎药的作用机制可概括为——抑制前列腺素（PG）合成酶，从而抑制PG的生物合成。OHOCOOHOH前列腺素（prostaglandin，PG）OHOCOOHOH前列腺素广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。1.合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，使体温升高。2.PG具有一定的致痛作用，同时还可显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。3.PG是参与炎症反应的重要物质，如：PGE2可使毛细血管通透性升高；血管扩张，并可对抗缩血管物质的作用，引起局部充血、水肿和疼痛。PGE2PGF2a自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图(-)(-)LTA4膜磷