第三十七章__合成抗菌药

第三十七章喹诺酮类磺胺类及其他合成抗菌药磺胺类药物人工合成抗菌药喹诺酮类药物其他合成抗菌药第一节喹诺酮类喹诺酮类(quinolonos)是人工合成的抗菌药物，含4—喹诺酮基本结构。发展迅速，使用广泛。1962年萘啶酸(NalidixicAcid)首先用于临床，因抗菌谱窄、口服吸收差，副作用多，现已淘汰。1975年发现的第二代喹诺酮类吡哌酸，不良反应少，抗菌活性强于萘啶酸，用于敏感菌的尿路感染。1978年合成了诺氟沙星，以后又合成了一系列含氟的喹诺酮类药物，即在喹诺酮基本结构上连有氟原子的衍生物，称为氟喹诺酮类(nuoroqinolnes)，是第三代喹诺酮类药物。常用的氟喹诺酮类药物：诺氟沙星(氟哌酸，Norfloxacin)培氟沙星(甲氟哌酸，Perflpxacin)、依诺沙星(氟啶酸，Enoxacin)氧氟沙星(氟嗪酸，Ofloxacin)左氧氟沙星(可乐必妥，Levofloxacin)环丙沙星(环丙氟哌酸，Ciprofloxacin)洛美沙星(Lomexacin)、氟罗沙星(多氟哌酸，Fleroxacin)一概述氟喹诺酮类具有抗菌谱广、高效、口服、不良反应少等特点，尤其是对绿脓杆菌、厌氧菌具有强大抗菌作用，受到医药界的重视。已成为重要的抗感染药物。氟喹诺酮类的共同特点：（1）抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌抗菌活性高。（2）体内分布广，在组织体液中药物浓度高，可达有效杀菌水平。（3）大多品种为口服制剂，且半衰期相对较长，因而减少了服药次数，使用方便。抗菌作用抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用；抗菌作用机制通过抑制DNA螺旋酶(DNAgyrase)，阻碍细菌DNA合成而起到杀菌作用。耐药性氟喹诺酮类药物广泛应用后，已出现细菌耐药性。耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在质粒介导的耐药性。耐药机制有二：①细菌DNA螺旋酶的改变，与细菌高浓度耐药有关；②细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失与低浓度耐药有关。耐药菌株DNA螺旋酶的活性改变主要由于gyrA基因突变所致。药动学口服吸收良好，部分品种可静脉给药；体内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，大多为3～7小时以上。血浆蛋白结合率低（14%～30%），多数经尿排泄，尿中浓度高。临床应用适用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎，淋病及革兰阴性杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤软组织感染；不良反应不良反应少（5%～10%），大多轻微，常见的有恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕。偶有抽搐精神症状，停药可消退。应用注意事项1.对幼年动物可引起软骨组织损害，故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。药物可分泌于乳汁，乳妇应用时应停止哺乳。2.可引起中枢神经系统不良反应，不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。3.可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢，使上述药物浓度升高引起不良反应。产生上述相互作用最显著者为依诺沙星、其次为环丙沙星与培氟沙星，氧氟沙星无明显影响。因此应避免与有相互作用的药物合用，如有指征合用时，应对有关药物进行必要的监测。4.制酸药的同时应用，可形成络合物而减少其自肠道吸收，宜避免合用。5.肾功能减退者应用主要经肾排的药物如氧氟沙星和依诺沙星应减量。磺胺类药，1933年发现，是最早治疗全身性感染的人工合成抗菌药，曾对控制细菌性感染作出过巨大贡献。第二节磺胺类20世纪40年代以后，抗生素的发展，70年代出现人工合成的喹诺酮类，使磺胺类的应用逐渐减少。磺胺类对流脑、鼠疫疗效好、使用方便、性质稳定、价格低廉，与60年代发现的甲氧苄啶(TMP)合用使抗菌作用明显增强，抗菌范围扩大，因此，磺胺药在临床治疗中仍占有一定地位。抗菌谱抗菌谱较广。G＋菌中，高度敏感的有肺炎球菌和溶血性链球菌，中度敏感的有葡萄球菌和产气荚膜杆菌等。G—菌中，高度敏感的有脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌等。抗菌谱磺胺嘧啶银及磺胺米隆局部应用可抗绿脓杆菌感染。衣原体、少数真菌、少数原虫对磺胺药也较敏感。对螺旋体、支原体、病毒感染无效。对立克次体无效，反而能刺激其生长。抗菌作用原理细菌的生长繁殖需要叶酸参与。对磺胺敏感的细菌不能利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨基苯甲酸(PABA)、二氢蝶啶及L—谷氨酸，在细菌体内经二氢叶酸合成酶催化合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸及活化四氢叶酸。抗菌作用原理活化四氢叶酸是一碳单位的传递体，在嘌呤及嘧啶核苷酸的合成过程起重要作用。磺胺药的结构与PABA相似，二者竞争与二氢叶酸合成酶结合，抑制二氢叶酸合成酶的活性，妨碍二氢叶酸的合成从而影响叶酸的生成，抑制细菌生长繁殖。耐药性较易产生耐药性，特别是在药量不足、用法不规则、疗程太长时更容易发生。原因可能是细菌产生了更多的PABA，高浓度的PABA在与磺胺药竞争二氢叶酸合成酶时占优势；或细菌改变代谢途径，直接利用外源性叶酸。耐药性容易产生耐药性的细菌有金黄色葡萄球菌，其次是肺炎球菌、链球菌、淋球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌等。脑膜炎球菌较少产生耐药性。各种磺胺药间有交叉耐药性，与TMP合用可延缓耐药性的产生。不良反应(1)泌尿系统的损害原形磺胺及乙酰化磺胺主要经肾排泄，如果尿液偏酸，可在肾盂、输尿管或膀胱内析出结晶，产生刺激和阻塞，引起结晶尿、血尿、管型尿、尿痛、尿少甚至尿闭。不良反应(1)泌尿系统的损害预防措施：①服药期间多饮水。②同服等量碳酸氢钠碱化尿液。③服药1周以上，应定时检查尿常规。老年及肝、肾功能不良者慎用。不良反应(2)过敏反应皮疹、光敏性皮炎、药热等，停药后可逐渐恢复。偶有严重的剥脱性皮炎、结节性多发性动脉炎或多形性红斑。磺胺药之间有交叉过敏反应。不良反应(3)造血系统反应长期用药，可出现白细胞减少症，偶见粒细胞缺乏症、血小板减少症或再生障碍性贫血。用药期间应定期检查血常规。先天性缺乏葡萄糖—6—磷酸脱氢酶的病人，服药后可致溶血性贫血。不良反应(4)其他对新生儿特别是早产儿易引起黄疸，因药物与胆红素竞争血浆蛋白，而使胆红素游离，妨碍其转运及代谢。1％一2％的病人可出现头昏、恶心、呕吐、疲倦、萎靡、失眠、耳鸣等症状。第三节抗菌增效剂甲氧苄啶(甲氧苄胺嘧啶，Trimethioprim，TMP)能增强磺胺药的作用，故称磺胺增效剂。与某些抗生素合用也增效，又称抗菌增效剂。抗菌谱与磺胺药相似，有较强的抗菌作用，单用易引起细菌耐药。甲氧苄啶TMP可抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。与磺胺药合用，可从两个环节阻断叶酸合成，增强磺胺药的抗菌作用数倍至数十倍，甚至对某些细菌呈现杀菌作用；还可减少耐药菌株的产生，甚至可抑制耐药菌。甲氧苄啶复方新诺明片：TMP80mg＋SMZ400mg双嘧啶片：TMP50mg+SD500mg治疗呼吸道、尿路、肠道感染和脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒等。TMP与长效磺胺药合用防治耐药的恶性疟。硝基呋喃类(nitrofurans)包括呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林等。抗菌谱广，对多种G＋菌和G—菌有杀菌作用。但对绿脓杆菌作用差。抗菌作用不受脓液和组织分解产物的影响，不易产生耐药性。口服后迅速破坏，部分以原形自尿中排出，故血药浓度低，与磺胺药和抗生素无交叉耐药性，主要用于泌尿道感染及外用消毒。呋喃妥因(Nitrofurantoin)又名呋喃坦啶(Furadantin)，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌有杀菌作用。口服吸收后在体内迅速破坏，约40％～50％以原形从肾排泄，血中有效浓度低，不适用于全身感染，但尿中浓度高，适用于泌尿道感染，如敏感菌所致的急性肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎等。呋喃妥因不良反应有胃肠道症状，少数人有皮肤过敏反应。剂量过大或肾功能不全者，可引起外周神经炎、溶血性贫血等。久用可引起不可逆性神经损害，如感觉异常、疼痛及运动障碍。呋喃唑酮(Furazolidon)又名痢特灵。口服吸收少，肠道浓度高。适用于菌痢、肠炎。也可用于霍乱、伤寒等。栓剂可治疗阴道滴虫病。有报道可用于治疗消化性溃疡。呋喃西林（Flaocilin）因毒性大，仅外用，治疗化脓性中耳炎、泪囊炎、伤口感染等。喹诺酮类药物抗菌特点抗菌机制：抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成抗菌谱：广谱杀菌药，G+/G-球菌、杆菌有效（对绿脓杆菌有效）军团菌、弯曲杆菌有效；产酶金葡菌，部分结核菌、支原体、厌O2菌有效。体内过程：口服，分布广、组织浓度高，T1/2较长，血浆旦白结合率低。应用：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道，前列腺及G-菌所致各种感染，骨、关节、皮肤、软组织感染不良反应：较少（5-10%）各种喹诺酮类药物点氟哌酸（诺氟沙星，norfloxacin）•作用广、强，对G+，G--（包括绿脓杆菌有效）•吸收易受食物影响（35-45%），宜空腹服药，氧氟沙星（氟嗪酸，ofloxacin）•体外抗菌作用为各类药物最强者•生物利用度38—60%，血药浓度低；可i.v.氟沙星（氟罗沙星）fleroxaxin•体外环丙沙星，体内现各类喹诺酮责药。•口服吸收好、生物利用度99%体内分布广