第三十七章抗菌药物概论

1抗微生物药物概论林蓉DepartmentofpharmacologyAntimicrobialAgents2第一节常用术语第二节抗菌药物作用机制第三节耐药性及耐药机制第四节抗菌药物合理应用原则AntimicrobialAgents3抗微生物药物，也即抗感染药物抗菌药物抗细菌药物：抗生素、合成或半合成药物抗真菌药物抗生素：合成抗菌药物包括：氟喹酮类磺胺类等。即杀灭或者抑制微生物生长或繁殖的药物，包括抗菌药物、抗病毒药物、抗滴虫原虫药物、抗支原体衣原体立克次体药物等，但不包括抗寄生虫药物。青霉素类、头饱菌素类，氨基糖苷类，大环内酯类、四环素类、氯霉素类、林可霉素类等。4第一节常用术语5化学治疗（chemotherapy，化疗）对病原体(微生物、寄生虫)及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗称之。Chemotherapyisthedrugtreatmentforthediseasescausedbybacteriaandtheotherpathologicmicroorganisms,parasites,andtumorcells.6抗菌药物（antibacterialagents）对病原菌有抑制和杀灭作用,用于细菌感染性疾病治疗的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药。抗生素（antibiotics）：某些微生物(细菌、真菌、放线菌等)在其生活过程中产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。7抗菌药物病原菌抗菌作用耐药性机体8Drug-pathogen-patientintrinsicversusacquiredImmuneresponseabsorption,distribution,metabolism,elimination9抑菌药（bacteriostaticdrugs）抑制病原菌生长繁殖，无杀灭作用杀菌药（bactericidaldrugs）抑制病原菌生长繁殖，杀灭病原菌10DrugclassificationsBacteriostatic:–inhibitthegrowthandreplication,butdoesnotkill.Examples•Sulfonamides•Trimethoprim•Chloramphenicol•Tetracycline•Erythromycin•ClindamycinExamples•β-Lactams•Quinolones•Vancomycin•Aminoglycosides(most)Bacteriocidal:–killsusceptiblebacteria.11抗菌谱（antibacterialspectrum）定义：抗菌药物的抗菌作用范围窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用，抗菌范围窄广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范围广12抗菌活性（antibacterialactivity）抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力常用最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）表示。最低抑菌浓度（MIC）体外抑制病原菌生长的最低药物浓度最低杀菌浓度（MBC）体外杀灭或使菌数减少99.9%的最低药物浓度13化疗指数（chemotherapeuticindex）评价化疗药物有效性与安全性的指标。LD50/ED50或LD5/ED95即动物半数致死剂量与感染动物半数有效剂量之比。是评价化疗药物应用价值的参数之一，值越大，表示药物疗效高，毒性小。但这是相对的，如青霉素小剂量可致过敏性休克，但其化疗指数大。14第二节抗菌药物作用机制Mechanismsofantimicrobialagents15MechanismsofantimicrobialagentsA.InhibitionofcellwallsynthesisB.InhibitionoffunctionsofcellularmembraneC.InhibitionofproteinsynthesisD.InhibitionofnucleicacidsynthesisE.Inhibitionoffolicacidsynthesis16细菌细胞壁的主要成分:糖类、蛋白质、类脂质G+：壁质（黏肽、多糖肽）50%-60%耐胞内20-30个大气压的渗透压G-：黏肽层较薄，胞浆渗透压低外膜构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白一.干扰细菌细胞壁合成Inhibitionofcellwallsynthesis17Pepti-DoglycanLayers细胞膜细胞壁外膜磷脂青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白TeichoicAcidLipopolysaccharide脂蛋白黏肽18A作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物磷霉素、环丝氨酸B作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物万古霉素、杆菌肽C作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物β-内酰胺类19二.损伤细菌细胞膜及其功能Inhibitionoffunctionsofcellularmembrane抗真菌的多烯类抗生素细胞膜上固醇类物质抗G-菌多肽类抗生素吡咯类抗菌药细胞膜内磷脂抑制固醇类合成细胞膜通透性增加细菌体内重要成分外漏细菌死亡201.抑制细菌核酸合成影响细菌叶酸代谢Inhibitionoffolicacidsynthesis抑制核酸合成Inhibitionofnucleicacidsynthesis喹诺酮类：抑制DNA螺旋酶利福霉素类：抑制RNA聚合酶氟胞嘧啶：抑制腺苷酸合成酶三.影响细菌体内生命物质合成21影响细菌体内生命物质合成2.抑制细菌蛋白质的合成Inhibitionofproteinsynthesis氨基苷类：与30S亚基结合，影响蛋白质合成全过程四环素类：与30S亚基结合，阻碍肽链形成氯霉素、林可霉素和红霉素：与50S亚基结合，阻止肽链形成和延长2223MechanismsofantimicrobialagentsA.InhibitionofcellwallsynthesisB.InhibitionoffunctionsofcellularmembraneC.InhibitionofproteinsynthesisD.InhibitionofnucleicacidsynthesisE.Inhibitionoffolicacidsynthesis241.来源：intrinsicresistanceacquiredresistance*crossresistance：细菌对某种抗菌药产生耐药性后，对其他从未接触的抗菌药也产生耐药性。第三节抗（耐）药性(resistance)252.细菌耐药性发生机制Mechanismsofantibacterialresistance26耐药机制一产生灭活抗菌药物的酶Produceenzymesthatdestroythechemicalstructuresofdrugsβ-内酰胺类酶——水解酶氨基苷类抗生素钝化酶——合成酶其他灭活抗菌药物的酶27耐药机制二抗菌药作用靶位改变Developanalteredstructuraltargetforthedrug靶酶的改变对β-内酰胺类耐药1）产生β-内酰胺酶2）靶酶——PBPs改变通过：靶酶与抗生素结合的亲和力靶酶的生成产生新的靶28耐药机制二靶位结构改变链霉素：菌体核糖体30S亚基的靶位结构改变林可霉素、红霉素：核糖体23S亚基RNA上腺嘌呤甲基化29耐药机制三抗菌药物渗透障碍Changetheircellmembraneandcellwallpermeabilitytothedrug细菌细胞壁、膜通透屏障作用（1）G-菌外膜：铜绿假单胞菌——天然耐药通道蛋白丢失：β-内酰胺类——获得性耐药（2）G+菌：细胞壁坚厚30耐药机制四细菌对抗菌药物的泵出作用特点：（1）主动泵出：需能量（2）非特异性（3）产生多重耐药性（4）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和辅助蛋白组成（5）主要对β-内酰胺类，大环内酯类，四环素类、氯霉素类及氟喹诺酮类耐药31耐药机制四细菌代谢途径的改变Developanalteredmetabolicpathway金葡菌对磺胺类耐药的原因：&对氨基苯甲酸生成增多&耐药菌株直接利用外源性叶酸32避免细菌耐药性的产生合理选用抗菌药足够的剂量和疗程必要时联合用药有计划的轮换供药开发新的抗菌药33①Produceenzymesthatdestroythechemicalstructuresofdrugs②Changetheircellmembraneandcellwallpermeabilitytothedrug③Developanalteredstructuraltargetforthedrug④DevelopanalteredmetabolicpathwayMechanismsofantibacterialresistance34第四节抗菌药物合理应用原则35应用原则病原菌的确认诊断抗菌药物的预防性应用肝、肾功能不良者抗菌药应用老年人、儿童、孕妇抗菌药应用抗菌药物的联合应用36•抗菌药物的联合应用联合用药结果：无关：联合应用≤较强的单一药物作用相加：联合应用=各药作用之和增强：联合应用各药作用之和拮抗：联合应用——无效或疗效减弱37第一节常用术语第二节抗菌药物作用机制第三节耐药性及耐药机制第四节抗菌药物合理应用原则AntimicrobialAgents38Question-1WhatisaBacteriostaticandBacteriocidal?inhibitthegrowthandreplication,butdoesnotkillkillsusceptiblebacteria39Question-2Whatisamechanismsofantimicrobialagents?A.InhibitionofcellwallsynthesisB.InhibitionoffunctionsofcellularmembraneC.InhibitionofproteinsynthesisD.InhibitionofnucleicacidsynthesisE.Inhibitionoffolicacidsynthesis40