第三十九章抗真菌药与抗病毒药

第四十章抗真菌药与抗病毒药第一节抗真菌药真菌感染的分类：1.表浅部感染:各种皮肤癣菌，用灰黄霉素等表浅部抗真菌药和克霉唑等外用抗真菌药治疗；2.深部感染:由白色念珠菌、新型隐球菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，可危及生命，用两性霉素B等深部抗真菌药治疗。抗真菌药作用机制1.抑制麦角固醇合成过程中的关键酶：唑类2.干扰真菌核酸代谢：氟胞嘧啶3.增加细胞膜的通透性：两性霉素B抗真菌药分类一、全身性抗真菌药1.深部抗真菌药:两性霉素B2.表浅部抗真菌药:灰黄霉素二、外用抗真菌药制霉菌素、克霉唑一、全身性抗真菌药给药途径口服或注射给药治疗应用深部感染表浅部感染局部感染（个别药物外用）（一）深部抗真菌药两性霉素BamphotericinB属多烯类抗生素，链丝菌口服及肌注不吸收，一般静脉滴注给药，蛋白结合率大于90%，在体内消除慢，不易透过血脑屏障。一、全身性抗真菌药抗菌作用广谱抗真菌药，对多种深部真菌抗菌作用好，高浓度杀菌：如新生隐球菌、白假丝酵母菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、申克孢子丝菌、曲霉菌、毛霉菌作用机制选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。人体细胞也含固醇类，对人毒性大而严重。细菌细胞膜不含固醇类，故对细菌无效。用途首选治疗深部真菌引起的内脏或全身感染；如真菌性肺炎、脑膜炎、心内膜炎及尿路感染等，应静脉给药。治疗隐球菌脑膜炎时，需加小剂量作鞘内注射；口服仅用于胃肠道真菌感染；局部外用治疗眼科、皮肤科或妇科真菌性感染。不良反应毒性较大，静滴时可发生高热、寒战、呼吸困难，血压下降；长期应用，引起肾损害，如蛋白尿、血尿，血尿素氮升高，为剂量依赖性及一过性；常见贫血、头痛、恶心全身不适，注射局部静脉炎。应用时注意心电图，肝肾功能和血象改变氟胞嘧啶flucytosine•合成深部抗真菌药，口服吸收迅速而完全，可透过血脑屏障。•作用机制在胞内转化为5-FU，再经酶催化，生成5-氟脱氧尿苷酸，抑制胸苷酸合成酶，阻碍真菌DNA合成；哺乳动物细胞不进行此种转化，故对真菌有选择性作用。抗菌谱窄谱，主要对新生隐球菌、念珠菌、着色真菌有抗菌活性；用途与两性霉素B合用，治疗隐球菌、念珠菌引起的脑膜炎，以及念珠菌引起的泌尿道感染。不良反应抑制骨髓，导致白细胞和血小板减少；皮疹、恶心、腹泻、小肠及结肠炎等。酮康唑ketoconazole人工合成唑类药物。广谱，对深部及表浅部真菌都有抗菌活性。机制唑类抗真菌药选择性抑制真菌的细胞色素P-450依赖性14-α-去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成受阻，使膜的流动性降低，从而损害与膜结合的蛋白酶功能，抑制真菌生长。用途口服广泛治疗表皮及全身性真菌感染，但对免疫力低下及脑膜炎患者效果差；对病情发展迅速的重症真菌患者用伊曲康唑代替。─肝毒性：最严重，可致死；─过敏性反应；─抑制人甾醇类生物合成:大剂量时；─恶心、厌食：与剂量有关。不良反应其他唑类抗真菌药伊曲康唑itraconazole作用强于酮康唑，副作用小。主要用于：1.非细菌性组织胞浆菌病；2.口咽部、食管等念珠菌感染及不能耐受碘类的皮肤孢子丝菌病患者；3.甲癣、灰黄霉素耐药癣病及广泛的杂色曲菌癣病。广谱，体内抗真菌作用比酮康唑强；用于假丝酵母菌病（食管、口腔、阴道）；对多数真菌（隐球菌、粗球孢子菌和假丝酵母菌等）性脑膜炎的首选。氟康唑fluconazole（二）表浅部抗真菌药特比萘芬terbinafine广谱；选择性抑制角鲨烯环氧化酶，阻断真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，导致真菌细胞内角鲨烯环蓄积和麦角固醇缺乏，影响真菌细胞膜的形成，发挥抑菌或杀菌作用。口服或外用治疗各种癣病。灰黄霉素griseofulvin口服表浅部抗真菌药窄谱，对各种皮肤癣菌如小孢子癣菌、表皮癣菌和毛癣菌作用强，而对其他细菌及真菌无效。─结构与鸟苷酸相似，能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，而干扰真菌DNA合成，以抑制其生长；─阻止微管蛋白聚合成微管而破坏有丝分裂时纺锤体的形成，从而抑制真菌有丝分裂。机制用途治疗上述真菌引起的皮肤、头发和指（趾）甲感染；对头癣效果好，对甲癣效果差，疗程长。特点本品不易透入皮肤角质层，外用无效，口服吸收后沉积于皮肤角质层，阻止真菌的入侵，待染有真菌的角质蛋白脱落后，被新生正常的组织所取代。不良反应较多，胃肠道反应、神经精神症状，偶有骨髓抑制及过敏反应，肝脏毒性。二、外用抗真菌药可用于许多表浅真菌感染，如皮肤、口腔、阴道的皮癣病、念珠菌病、杂色曲菌癣等，对指（趾）甲癣和发癣（头癣）无效（除阿莫罗芬外）；常供局部应用：克霉唑、咪康唑、阿莫罗芬、制霉菌素等。阿莫罗芬amorolfine吗啉类抗真菌药，选择性抑制14位还原酶和7-8位异构酶，阻断由14-去甲基羊毛固醇的反应过程，导致真菌麦角固醇缺乏而抗真菌。制霉菌素多烯类，同两性霉素B，但毒性更大，仅局部应用。第二节抗病毒药病毒的构成与复制周期吸附、穿入、脱壳、生物合成、子代病毒的组装成熟和释放。结构特点缺乏完整的酶系统，无独立的代谢活力，必须在易感的活细胞内供给酶系统、能量及养料才能复制繁殖。病毒分类DNA病毒RNA病毒在RNA病毒中，有一组病毒含逆转录酶，以其自身RNA合成互补的单股DNA，再转为双股DNA，环化后整合入细胞染色体，随细胞分裂传递给子细胞，即逆转录病毒.如人类免疫缺陷病毒（HIV）。常用抗病毒药一、抗疱疹病毒药二、抗艾滋病病毒药三、抗流感病毒药四、抗肝炎病毒药阿昔洛韦aciclovir（无环鸟苷）人工合成的鸟嘌呤核苷类似物；药理作用抑制疱疹病毒，对HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ作用最强；对VZV、EB、CMV作用弱。一、抗疱疹病毒药作用机制在感染细胞中经病毒的胸苷激酶（TK）及宿主细胞的激酶催化，生成阿昔洛韦三磷酸，抑制病毒DNA多聚酶，又可掺入病毒正在延长的DNA中，阻断病毒DNA合成。耐药性与病毒的TK酶或病毒的DNA多聚酶的基因突变有关。伐昔洛韦阿昔洛韦前体泛昔洛韦喷昔洛韦前体更昔洛韦抗CMV作用强于阿昔洛韦用途1.HSV感染首选，用于初发或复发性皮肤、粘膜、外生殖器感染。2.HSV脑炎静脉给药3.预防HSV、VZV感染的发生对免疫缺陷者或正在接受放、化疗的患者4.乙型肝炎与其他药合用5.局部应用滴眼液和软膏剂其他其他药物伐昔洛韦阿昔洛韦前体泛昔洛韦喷昔洛韦前体更昔洛韦磷甲酸钠碘苷阿糖腺苷为无机焦磷酸盐衍生物；直接抑制疱疹病毒的DNA多聚酶、流感病毒的RNA多聚酶和HIV逆转录酶。静脉注射常用于CMV引起的眼部感染及不能耐受阿昔洛韦或用阿昔洛韦无效的CMV感染，也可治疗耐药的HSV感染。霜剂局部外用治疗敏感菌所致的皮肤、粘膜感染。磷甲酸钠foscarnetsodium•结构与胸腺嘧啶核苷相似，磷酸化后，与去氧尿嘧啶核苷酸竞争磷酸化酶和DNA多聚酶，从而抑制病毒DNA的合成；对RNA病毒无效•还可取代胸腺嘧啶核苷掺入病毒DNA，导致错误编码，干扰DNA病毒的复制。碘苷idoxuridine（疱疹净）•局部外用治疗HSV、VZV引起的角膜炎、结膜炎。由于对病毒和宿主DNA的选择性低，全身应用的毒性大二、抗艾滋病病毒药（一）核苷类逆转录酶抑制剂如齐多夫定，拉米夫定，阿波卡韦（二）非核苷类逆转录酶抑制剂如奈韦拉平、地拉韦定（三）蛋白酶抑制剂如沙喹那韦、利托那韦、英地那韦、奈非那韦。•作用机制AZT经细胞内TK和胸苷酸激酶作用而磷酸化为三磷酸盐，竞争性抑制HIV逆转录酶，并掺入到正在合成过程中的单链中，终止病毒DNA链的延伸。齐多夫定zidovudine（AZT）作用对HIV病毒、哺乳类和鸟类的其它逆转录病毒均有抑制作用。用途联合用药疗法治疗HIV感染的不同病期的患者，善病人的临床症状，使病毒转阴，生存期延长。如齐多夫定、拉米夫定和阿波卡韦合用；齐多夫定、拉米夫定和蛋白酶抑制剂合用•胞嘧啶核苷的类似物，在宿主细胞内经磷酸化激活后，抑制病毒的逆转录酶，终止病毒DNA链的延伸。•对HIV包括已对AZT耐药的HIV病毒及HBV都有抗病毒活性。细胞毒性低于AZT。主要与AZT合用。拉米夫定lamivudine（3TC）三、抗流感病毒药利巴韦林ribavirin（病毒唑）•广谱，对DNA、RNA病毒均有抑制作用。如甲、乙型流感病毒，副流感病毒、呼吸道合胞病毒、丙型肝炎病毒和HIV-Ⅰ。•在宿主体内磷酸化后，可干扰病毒三磷酸鸟苷合成，抑制病毒mRNA合成以及抑制某些病毒的依赖RNA的RNA聚合酶；•可治疗甲、乙型流感、呼吸道合胞病毒感染性支气管炎或肺炎。金刚烷胺amantadine选择性作用于包膜蛋白M2，阻断该蛋白的通道功能，从而抑制病毒的复制过程。即干扰病毒进入细胞，抑制病毒脱壳及核酸的释放。特异性抑制甲型流感病毒；用于甲型流感的预防；还用于治疗帕金森病。四、抗肝炎病毒药干扰素interferon具多种活性的糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节作用。•分类：Ⅰ型：IFN-α白细胞合成IFN-β纤维细胞合成抗病毒IFN-ωⅡ型：IFN-γ活化巨噬细胞、NK等•特点：口服无效，须注射给药。广谱抗病毒作用通过诱导机体组织细胞产生抗病毒蛋白酶而抑制病毒的复制。用于慢性病毒性肝炎（乙、丙、丁型），也用于尖锐湿疣、生殖器疱疹及HIV患者的卡波济肉瘤。e麦角固醇的合成过程角鲨烯环氧化酶1.角鲨烯羊毛固醇；P-450依赖性14-α-去甲基酶2.羊毛固醇14-去甲基羊毛固醇14位还原酶和7-8位异构酶3.14-去甲基羊毛固醇麦角固醇返回作用机制