中国医科大学药理学课件 (蔡际群)03

1第三章药物效应动力学Pharmacodynamics主讲:蔡际群血管收缩心率加快血压升高NE-R一、药物的作用与效应药物作用（drugaction）:药物与机体靶细胞作用点的结合;药理效应（drugeffect）：这种结合所产生的结果;通常均指药物作用与效应的总合；兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低药物不能使机体产生新的功能第一节药物作用的特征与规律二、药物作用的选择性(Selectivity)（一）受体与药物作用的选择性：肾上腺素（二）药物的立体结构：奎尼丁、奎宁（三）药物的脂溶性：苯海索、山莨菪碱（四）药物浓度：苯巴比妥、多巴胺、阿托品（五）不同组织：强心苷（六）生理生化代谢途径：青霉素三、药物的治疗作用与不良反应急者治其标，缓者治其本、标本兼治（一）药物的治疗作用1、对因治疗（etiologicaltreatment）：消除原发致病因子，彻底治愈疾病。（1）杀灭病原菌的治疗；（2）与DNA相关的治疗；（3）免疫疗法；（4）解毒药。2、对症治疗（symptomatictreatment）：如抗高血压治疗。3、替代治疗（replacementtherapy):维生素A、钙、胰岛素、皮质激素（艾迪生病）。如：哮喘（三）、不良反应（adversereaction、untowardreaction）药物所引起的与用药目的无关的生理、生化的功能紊乱、甚至器质性变化称为不良反应。1、副作用在治疗剂量下，产生的与用药目的无关，对人体危害不大的反应。属于药物本身所固有的，可以预知，不能消除。药物作用范围广，选择性差。6口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药72.毒性反应(Toxicreaction,Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。可以预知和避免。药理作用的延伸：与药物的药理作用无因果关系特殊毒性：致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)8苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦3.后遗效应（Aftereffect）停药后血浆中药物浓度已降至阈浓度以下时仍然存在的药理效应。4、继发反应（secondaryreaction)药物产生治疗作用之后继而发生的不良后果。继发性感染:长期应用广普抗生素5.变态反应（Allergy）少数过敏体质病人可发生，与剂量无关，与质量有关（杂质）。机理：D+PDP（半抗原）（全抗原）药物作为半抗原和血浆蛋白或组织蛋白结合形成抗原，引起机体体液性或细胞性免疫反应。106.特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高，与遗传因素有关遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血遗传性假性胆碱酯酶缺乏应用琥珀胆碱致长时间骨骼肌瘫痪。7.停药反应(Withdrawalreaction)突然停药后原有疾病加重也称反跳(Reboundreaction)现象。长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高;突然停用硝酸甘油致心绞痛发作；8、耐受性反复用药后，同一剂量的药物所引起的效应降。药代动力学方面的耐受性：肝药酶的诱导药效动力学方面的耐受性：胰岛素交叉耐药性：9、药物依赖性躯体依赖性：停药出现戒断症状精神依赖性：难以自控地获取药物的状态药物不良反应副反应后遗效应停药反应毒性反应变态反应特异质反应毒性作用致癌性致畸性致突变性继发反应耐受性药物依赖性四、药物的量效关系Dose-effectRelationship（一）量反应（gradedresponse）药理效应强弱呈连续性变化，如血压下降、肌肉收缩、尿量及心律变化等，其量效曲线称“量反应”的量效曲线最大效应也称作效能（efficacy):A=D〉B效价强度（potency):A〉B〉D最小有效量（minimaleffectivedose)阈剂量（thresholddose)2001501005000.10.31310301003001000单次剂量（mg，对数尺度）环戊甲噻嗪氢氯噻嗪速尿氯噻嗪每日排钠量几种利尿药的效价强度和最大效应比较18效能(maximumefficacy)LgCon.Effect产生最大效应的能力反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或剂量同一剂量产生效应强度的比较（二）质反应质反应(quantalresponse)又称全或无反应(allornoneresponse)：以阳性反应或阴性反应来表示药理效应。20增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)最大效应(效能)(maximumeffect)EFFECT量效曲线（Doseresponsecurve）LgCon.100%50%半数有效量(EC50或ED50)引起50%阳性反应50%最大效应的量最小有效浓度（阈浓度）100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图半数中毒量（TD50或TC50）使一半动物产生毒性反应的剂量或浓度。半数致死量（LD50或LC50）使一半动物死亡的剂量或浓度。半数有效量(50%effectivedose,ED50)半数致死量(50%lethaldose,LD)治疗指数(therapeuticindex,TI)=LD50/ED50安全指数(safetyindex,SI)=LD5/ED95可靠安全系数(certainsafetyfactor,CSF)=LD1/ED99安全范围(safetyrange):ED95～TD5（LD5）治疗窗(TherapeuticWindow)产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。24治疗指数(TherapeuticIndex)表示药物安全性效应死亡治疗指数Warfarin:ASmallTherapeuticIndexPercentofPatients0501000LogDrugConcentrationDesiredTherapeuticEffectUnwantedAdverseEffectPenicillin:ALargeTherapeuticIndexPercentofPatients0501000LogDrugConcentrationUnwantedAdverseEffectDesiredTherapeuticEffect27第二节药物与受体的相互作用(DrugandReceptor)一、受体类型（一）细胞膜受体①酶偶联受体:胰岛素受体②配体门控离子通道偶联受体：烟碱受体③G蛋白偶联受体：肾上腺素受体（二）细胞内受体①细胞质受体：甾体激素受体②细胞核受体：甲状腺素受体、维生素D受体二、药物作用于受体的方式（一）直接调控离子通道（A）：神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体、谷氨酸受体（二）通过G蛋白偶联受体的调节（B）：M胆碱受体（三）直接调节蛋白磷酸化（C）：胰岛素受体（四）调控DNA转录（D）：甲状腺激素、肾上腺皮质激素1.门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-GatedChannels）配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）314-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜受体活化离子通道开放膜去极化或超极化2.G-蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor)最多，其作用需G-蛋白参与肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区G-蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由、、亚单位组成Gs：激活ACcAMPGi：抑制ACcAMPG蛋白受体效应/信号途径Gs肾上腺素能受体胰高血糖素组胺5-HT腺苷酸环化酶cAMPGi1Gi2Gi3肾上腺素能受体Ach（MR）阿片类5-HT腺苷酸环化酶cAMP开放心肌钾通道HR3.具酪氨酸激酶活性的受体（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子38配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应4.细胞内受体（IntracellularReceptor）配体皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.DIntracellularMechanism:SteroidEffect第二信使(SecondMessengers)细胞外信号如何进入细胞内？通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用三、第二信使的细胞内信号转导生物信号转到的基本过程是将细胞外的第一信使，如神经递质的信息传给细胞内的第二信使（钙、cAMP、IP3、DAG）。43促滤泡素黄体生成素促甲状腺素甲状旁腺素thyrotropin-releasing-hormone酶1.cAMP3.CalciumWell-EstablishedSecondMessengers2.cGMP4.IP3（三磷酸肌醇)5.DAG(二酰甘油）四、药物作用于受体的学说占领学说(ocupationtheory)：药物效应的大小与所占领的受体的数目成正比。速率学说(ratetheory)：二态模型学说(twostatetheory)：静息态活动态五、药物与受体相互作用的表达方式药物与受体结合的表达方式式中，D、R分别代表游离的药物与受体；DR代表药物受体复合物；E代表效应；Konset代表药物结合速率；Koffset代表药物解离速率；Kd代表药物的解离常数。EDRKKRDoffsetonsetDRRDKKKoffsetonsetd受体结合量与效应的关系：D+RDRE[D][R]DRKD(解离常数)=反应平衡时：KD越大,表示药物与受体的亲和力（affinity）越小,成反比.与受体结合的能力效价强度KD反映亲和力大小KD与亲和力成反比亲和力(Affinity)[DR]RTEEmax=100%0内在活性(Intrinsicactivity,)激活受体的能力效能六、激动药与拮抗药（一）完全激动药受体既有亲和力同时又有内在活性的药物，激动药能与受体结合并激动受体而产生效应，肾上腺素（心率较快、传导加快、输出量增加）、乙酰胆碱等皆属于激动药。（二）部分激动药部分激动药与受体亲和力可与激动药相同，也可以更强或更弱，但部分激动药的内在活性较激动药弱。例：喷他左辛（镇痛新）（三）拮抗药对受体有亲和力而无内在活性。普奈洛尔阻断肾上腺素对心脏的拮抗作用1、竞争性拮抗药特点：①与相应激动药竞争受体的相同位点;②竞争性拮抗作用是可逆的；③图3-4所示对于竞争性拮抗药使激动药的量效曲线自A右移至B，拮抗药剂量增大，则曲线右移多，但不影响激动剂的最大效应，表观上显示激动剂的效价强度减低。降低其亲和力，而不改变内在活性增加激动药剂量后量效曲线平行右移竞争性拮抗药(Competitiveantagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合AgonistaloneAgonist+antagonistIncreasedagonist+antagonist激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药剂量比对数浓度（激动药）最大效应（%）剂量比(Doseratio)增加后的激动药剂量（D’）原激动药剂量（D）在有拮抗药存在时，能够产生同样效应的激动药物的剂量与原剂量比为2时（D’/D=2）竞争性拮抗药摩尔浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数(antagonistparameter,pA2,)3-4图平行右移2、非竞争性拮抗药特点：①与受体结合是难逆的②增加激动剂的浓度不能取消非竞争性拮抗药的作用③如图3-4所示非竞争性拮抗药的作用特点是降低激动药的最大效应，曲线自A转变为C，非竞争性拮抗药剂量继续增大时，则转变为C’。非竞争性拮抗药