药理学解热镇痛药

解热镇痛抗炎药antipyretic-analgesicandanti-inflammtorydrugs概述解热镇痛抗炎药，又称为非甾体类抗炎药(NSAIDs)，与甾体类抗炎药(糖皮质激素)的抗炎机制不同。此类药物应用广泛，是常见的非处方药(OTC)根据化学结构不同，分为几类：水杨酸类苯胺类吡唑酮类其它有机酸类根据对COX作用的选择性分为：非选择性COX抑制剂选择性COX抑制剂概述－共同的作用机制抑制PGs的合成磷脂PLA2甾体抗炎药花生四烯酸(AA)脂氧酶还氧酶NSAIDsLTsPGsTXA2(血小板中)血管内皮中PGI2PGD2PGE2PGF2镇痛抗炎、抗风湿解热解热镇痛抗炎药环氧酶COX抑制PGs合成和释放概述－共同的作用机制体温调节机制调节产热和散热战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流体表面积换衣着环境条件传导、辐射蒸发3637383935产热散热产热、散热平衡，达到体温恒定。调定点学说下丘脑体温调节中枢设定体温调定点解热机制抑制PGs的生成，使体温调定点回复调节产热和散热注意：a防御反应b不同的热型又是诊断疾病的依据a持久高热消耗体力、威胁生命b机体功能紊乱氯丙嗪？解热作用：降低发热病人的体温，对正常人的体温无影响。氯丙嗪（降温作用）：抑制体温调节中枢，使体温调节功能失灵注意：36.53737.53838.53939.540体温℃303234363840251502039环境温度℃体温℃发热正常氯丙嗪阿司匹林组织损伤或炎症致痛化学物质（缓激肽、PG）局部合成释放痛觉感受器痛解热镇痛药镇痛机制•镇痛作用于外周，对持续性钝痛(炎性疼痛)效果好。•与中枢性镇痛药相比：作用部位作用机制镇痛强度不良反应特点：1、为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药，无欣快感、耐受性、呼吸抑制。2、镇痛强度较弱，对慢性钝痛(炎性疼痛)有效，对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。3、镇痛作用部位主要在外周。4、镇痛机制是抑制局部PG合成，减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。(1)除苯胺类（如扑热息痛），都能用于治疗风湿性关节炎和类风湿关节炎。(2)抑制（外周）炎症局部的COX，减少PG合成，从而缓解症状。(3)不能消除病因，不能阻止病程发展及并发症的发生。抗炎抗风湿作用两种同工酶的不同作用COX在许多正常组织表达保护胃肠粘膜调节血小板聚集调节外周血管阻力调节肾血流量结构型PresenterTemplatesprovidesthethemesthatsurroundsyoueveryday.Wecoverawiderangeofsubjectsincludingbusiness,IT,lifestyle,nature,travel,technology,school,cultureandmuchmoreforyoutochoosefromandabout200areaddedeverymonth.Awiderangeofsubjects在炎症、损伤部位经诱导后产生经COX-2催化生成前列腺素（PGs），参与引起炎症、发热、疼痛反应诱导型Eye-CatchingVisualCOX-1COX-2COX-1COX-2作用于COX-2，产生解热镇痛抗炎作用作用于COX-1，产生不良反应（胃肠道反应最常见）存在于受伤组织，与炎症、疼痛有关存在于正常组织，参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能的调节关于COX药物对COX-2的抑制作用是治疗作用的基础，对COX-1的抑制则成为不良反应的原因。选择性抑制COX-2的药物是筛选目标根据药物对两型COX的选择性来评价药物：IC50COX-2/COX-1(药物对两种酶的IC50值的比值)此比值小，说明药物对COX-2的选择性高。解热镇痛抗炎药非选择性环氧酶抑制药水杨酸类乙酰水杨酸(阿司匹林)苯胺类对乙酰氨基酚(扑热息痛)、非那西汀吡唑酮类保泰松其它有机酸吲哚美辛甲芬那酸布洛芬萘普生吡罗昔康选择性环氧酶-2抑制药塞来昔布(复方配伍)[附]抗痛风药阿司匹林（乙酰水杨酸）的传奇故事阿司匹林的历史就是一部医药的发展史柳树希波克拉底公元前5世纪溯源柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目，清热解毒，利尿防风之效，外敷可治牙痛。东汉（公元25-220年）溯源溯源（柳树皮→水杨酸→乙酰水杨酸）•1763年，英国爱德华·斯顿用晒干的柳树皮治疗了50例风湿热病人，并寄信给英国皇家会告知这一发现。•1823年，从柳树皮中分离得到有效成分水杨苷，然后氧化水解为水杨酸。•1859年，德国化学家发明化学合成水杨酸的廉价方法。此后，水杨酸开始被广泛用解热镇痛抗炎。•1897费利克斯·霍夫曼首次成功合成了乙酰水杨酸。•1899年，德国拜耳公司将乙酰水杨酸命名为阿司匹林aspirin并上市。乙酰水杨酸(阿司匹林aspirin)[体内过程]口服吸收，被酯解为水杨酸产生作用与血浆蛋白结合率高肝对其代谢能力有限，剂量1g/d，按一级动力学消除，t1/2约2-3h；剂量1g/d，转为零级消除，t1/2约15-30h。易中毒，注意监测血药浓度。碱化尿液促其排泄乙酰水杨酸(阿司匹林aspirin)[药理作用和临床应用]1、解热、镇痛、抗炎抗风湿(抑制环加氧酶，PG↓)解热:降发热体温，不降正常体温，用于感冒发热、风湿热等。镇痛:疗效可靠(不及镇痛药)，适于慢性钝痛。用于头、牙、神经、肌肉及痛经等。抗炎、抗风湿：作用显著，症状缓解明显风湿热、风湿性关节炎，疗效显著，可用于鉴别诊断。类风湿关节炎，缓解症状，为首选药乙酰水杨酸(阿司匹林aspirin)[药理作用和临床应用]2、影响血小板功能血管内皮中的COX与血小板中的COX对阿司匹林的敏感性不同，后者高于前者：小剂量阿司匹林首先作用于血小板中的COXTXA2抑制血栓形成大剂量则更多的作用于血管内皮中的COXPGI2促血栓形成一般采用小剂量50mg/d口服预防血栓形成，如缺血性心脏病(心绞痛、心梗)和脑缺血。乙酰水杨酸(阿司匹林aspirin)[不良反应]1、胃肠道反应最常见，恶心、呕吐、溃疡、胃出血酸刺激胃粘膜粘膜通透性抑制COX-1PGE2等保护性物质粘液分泌细胞脱落坏死血管内皮损伤糜烂溃疡出血减轻的方法：饭后服用、肠溶片、与抗酸药同服、合用PGE的衍生物（米索前列醇）溃疡患者禁用乙酰水杨酸(阿司匹林aspirin)[不良反应]2、加重出血倾向出血、凝血时间延长(抗血小板)大剂量抑制凝血酶原(VK对抗)有血液系统疾病，出血倾向，术前一周禁用。3、过敏反应皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克，可诱发哮喘(阿司匹林哮喘)，哮喘者禁用。非Ag-Ab反应，AAcoxPGsTXA2脂氧酶LTs(内源性支气管收缩物质)治疗：肾上腺素无效，应联合应用抗组胺药和糖皮质激素。（心源性哮喘？支气管哮喘？阿司匹林哮喘？）肾上腺素、吗啡、糖皮质激素？乙酰水杨酸(阿司匹林aspirin)[不良反应]4、水杨酸反应即水杨酸中毒表现治疗：立即停药、静滴NaHCO3碱化尿液5、瑞夷综合征(Reye’ssyndrome)病毒感染儿童用阿司匹林引起6、对肾功能的影响某患者，女，50岁，诊断为类风湿性关节炎，给予阿司匹林1.0g/次，3次/日，饭后服用。4天后，缓和关节肿胀疼痛明显缓解。1个月后患者出现上腹部胀痛、泛酸、恶心、呕吐，近日胃镜检查提示十二指肠球部溃疡。问：①该患者选用阿司匹林治疗是否正确？为什么？②如何解释患者服用阿司匹林后出现的症状，如何处理？③继续治疗应如何选药，依据是什么？案例类风湿性关节炎1阿司匹林21月后，胃肠道症状3近日，十二指肠溃疡4案例分析类风湿性关节炎1阿司匹林21月后，胃肠道症状3近日，十二指肠溃疡4案例分析类风湿性关节炎1疼痛炎症阿司匹林2①该患者选用阿司匹林治疗是否正确？为什么？案例分析1月后，胃肠道症状3近日，十二指肠溃疡4案例分析类风湿性关节炎1阿司匹林2两种同工酶的不同作用COX保护胃肠粘膜调节血小板聚集调节外周血管阻力调节肾血流量结构型PresenterTemplatesprovidesthethemesthatsurroundsyoueveryday.Wecoverawiderangeofsubjectsincludingbusiness,IT,lifestyle,nature,travel,technology,school,cultureandmuchmoreforyoutochoosefromandabout200areaddedeverymonth.Awiderangeofsubjects受各种刺激后，经COX-2催化生成前列腺素（PGs），参与引起炎症、发热、疼痛诱导型Eye-CatchingVisualCOX-1COX-2阿司匹林的胃肠道反应对cox的非选择性抑制酸性餐后服用、同服抗酸药物、服用肠溶制剂或者同服米索前列醇阿司匹林的不良反应1月后，胃肠道症状3近日，十二指肠溃疡4案例分析类风湿性关节炎1阿司匹林21月后，胃肠道症状3近日，十二指肠溃疡4案例分析②如何解释患者服用阿司匹林后出现的症状，如何处理？某患者，女，50岁，诊断为类风湿性关节炎，给予阿司匹林1.0g/次，3次/日，饭后服用。4天后，缓和关节肿胀疼痛明显缓解。1个月后患者出现上腹部胀痛、泛酸、恶心、呕吐，近日胃镜检查提示十二指肠球部溃疡。问：①该患者选用阿司匹林治疗是否正确？为什么？②如何解释患者服用阿司匹林后出现的症状，如何处理？③继续治疗应如何选药，依据是什么？案例对乙酰氨基酚(扑热息痛)和非那西汀为非那西汀的体内代谢物特点：解热、镇痛作用缓慢而持久（小儿发热首选），抗炎抗风湿作用弱。主要用于退热和镇痛。不良反应较轻，肝肾损害，高铁血红蛋白血症和溶血性贫血(对氨基苯乙醚)。保泰松保泰松(布他酮)的特点：•抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱。可通过滑液膜，在关节腔内达一定浓度，并维持一定时间。主要用于风湿、类风湿关节炎、强制性脊柱炎的治疗。•不良反应多，临床少用。其它有机酸类吲哚美辛(消炎痛)：•是强还氧酶抑制剂，口服吸收完全，血浆蛋白结合率高。•具明显解热、镇痛、抗炎作用。•不良反应多，应用受限。胃肠道反应、CNS反应、造血系统反应、过敏•孕妇、儿童、精神异常、溃疡、癫痫及肾病者禁用双氯芬酸(芬迪、扶他林)：•药效较强，所需剂量小，不良反应少，排泄快，蓄积作用小。•用于各种风湿、类风湿关节炎，癌性及术后疼痛。其它有机酸类其它有机酸类布洛芬、芬必得(布洛芬缓释胶囊)：•解热镇痛抗炎，疗效相似阿司匹林，用于风湿、类风湿性关节炎（主要）；也用于一般解热镇痛。•特点：胃肠刺激小•缓释胶囊：血药浓度相对稳定，避免波动，有助于提高疗效，降低不良反应。服用方便，早晚各一次。有助于防止夜间疼痛和晨僵发生。萘普生、酮洛芬其它有机酸类吡罗昔康、美洛昔康：•t1/2长，每天给药一次，用量小，副作用较少。•美洛昔康对COX-2的抑制作用具有一定的选择性。选择性COX-2抑制剂塞来昔布选择性的COX-2抑制药。用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经。胃肠道不良反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低。罗非昔布心血管不良反应尼美舒利儿童发热需慎用！口服制剂禁用于12岁以下儿童！解热镇痛抗炎药的复方配伍复方疗效并不一定优于单方，对复方制剂需慎重评价抗痛风药痛风：嘌呤代谢紊乱，血尿酸↑，尿酸沉积在肾、关节、结缔组织→炎症。治疗途径：抑制尿酸生成：别嘌醇促进尿酸排泄：丙磺舒苯磺吡酮、苯溴马隆缓解症状：秋水仙碱(抑制白细胞游走)、NSAIDs抗痛风药别嘌醇：•抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成，并减少其在骨、关节、肾的沉着。•用于慢性痛风，不良反应较少。丙磺舒：•在近曲小管与尿酸竞争重吸收，促尿酸排泄，无抗炎镇痛作用。•用于慢性痛风，对急性痛风无效•不良反应少•抑制青霉素、头孢菌素的排泄，提高它们的血药浓度，延长药效，增强疗效。苯磺吡酮、苯溴马隆抗痛风药抗痛风药秋水仙碱：•抑制急性发作时的粒细胞浸润，对急性痛风性关节炎有选择性抗炎作用，