第三章机体对药物的作用-药动学

主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。第三章药物代谢动力学药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。本章主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动学参数的意义。第一节药物分子的跨膜转运药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。转运：药物吸收、分布、排泄的过程。•生物膜的结构生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。由于生物膜的脂质性的特点，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。药物通过细胞膜的方式一、被动转运（下山转运）特点：（1）药物顺浓度差转运（2）不耗能（3）不需要载体（4）无饱和限速及竞争性抑制分为简单扩散和滤过扩散两种。1、脂溶扩散（lipiddiffusion）（简单扩散）：大多数药物是通过该方式转运。影响因素：①膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。②药物的脂溶性：药物的脂溶性用油／水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。③药物的解离度：非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜。④药物的pKa及所在环境的pH。决定药物的解离度。2、滤过扩散（膜孔或水溶扩散）：指分子量小的水溶性物质如尿素、水、乙醇等。受流体静压或渗透压的影响，通过膜膜孔被动转运。归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。二、载体转运特点：需要载体参与，故有饱和限速及竞争抑制。（一）主动转运（activetransport）特点：（1）药物逆浓度差转运（2）耗能（3）需要载体（4）有饱和限速及竞争性抑制主动转运方式影响药物的排泄较大，与药物的吸收关系不大。如青霉素从肾小管的主动排泌等都属于这种转运类型。与丙磺舒合用时，可发生竞争性抑制。（二）易化扩散（facilitateddiffusion）易化扩散指顺浓度差的载体转运，不耗能。如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其转运的速度比脂溶扩散要快。另外，极少数药物还可通过膜动转运方式转运，如胞饮和胞吐。胞饮又称吞饮或入胞。某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。胞吐又称胞裂外排或出胞。某些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌和递质的释放。定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。第二节吸收常用的给药途径：消化道给药影响因素：（一）药物方面1.药物的理化性质：脂溶性、解离度、分子量等。一、口服给药4.首关消除（首关效应）：指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。2.药物剂型：如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂容易吸收。3.药物制剂：药物崩解度、添加剂、稳定性等。6.其他：胃肠内pH，药物在胃肠中相互作用、食物等对药物的影响。5.吸收环境(胃肠方面)：①蠕动功能；②吸收表面积、血流量、病理状态等。三、舌下给药由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。二、直肠给药经直肠给药仍避免不了首关消除。吸收不如口服。唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。因可经痔上静脉通路进入门静脉到达肝脏。四、注射给药特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油）。但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。五、吸入给药气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）等。六、经皮吸收仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。第三节分布定义：指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。药物+蛋白质复合物无活性、贮存型、难进入组织一、与血浆蛋白结合率特点：①差异性。②暂时失活和暂时贮存血液中。③可逆性。④饱和性及竞争性。由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：①当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；②同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。如磺胺类药物可置换出降血糖药物甲苯丁脲，使后者游离型增多，可诱发低血糖。当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）或变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用增强和中毒。研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。二、细胞膜屏障1.血脑屏障（Blood-Brain-Barrier）：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。具有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通过，流脑时SD（磺胺嘧啶）易通过。2.胎盘屏障：将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用。脂溶性高的全身麻醉药物如苯巴比妥可进入胎儿血液，脂溶性低的如右旋糖酐则不易通过胎盘。三、体液的pH和药物pKa药物pKa和体液的pH决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高（细胞内液pH约7.0，细胞外液pH约7.4）。利用这一原理对药物中毒进行解毒。口服碳酸氢钠可使血液和尿液碱化，即可促进巴比妥类弱酸性药物由脑组织向血浆转运，也可使肾小管重吸收减少，加速药物从尿中排出，这是抢救巴比妥类药物中毒的措施之一。四、其他因素(1)组织器官的血流量吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象，称为再分布（肝最多，肾脏、脑和心脏次之）。脂肪组织的血流量虽少，但脂肪组织面积很大，是脂溶性药物的巨大储库。如硫喷妥钠，首先分布到脑组织，迅速产生全身麻醉作用，然后向全身脂肪组织转移，麻醉作用消失。(2)药物与组织的亲和力(2)药物与组织的亲和力碘主要集中在甲状腺。钙沉积于骨骼。汞、砷、锑等重金属，在肝和肾分布较多，中毒时可损害这些器官。有时药物分布多的一些组织，不一定是发挥疗效的靶器官。定义：药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变。第四节代谢（生物转化）代谢的场所：肝脏（最主要)、肠、肾、肺。主要是酶催化而进行化学变化。这些酶称为药物代谢酶，简称药酶。一、药物转化的方式、步骤第一步：药物氧化、还原、水解代谢产物（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、乙酰化或甲基化等）结合第二步：药物或代谢物结合产物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）代谢的结果：1、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物；（灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象，例如普鲁卡因和阿托品。）2、少数药物仍有药理活性；（活化：药物经转化后，由无活性转变为有活性的现象。如肠中细菌的酶能水解琥磺胺噻唑的酰胺键，释放出磺胺噻唑起抑菌作用。还有乙酰水杨酸水解。）3、药物经代谢后水溶性和极性增加。二、药物转化的酶系统1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AchE、MAO。2、肝药酶（非专一性酶）是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中CYP450酶（细胞色素-P450）系统是促进药物转化的主要酶系统。特点：●①选择性低。能同时催化数百种脂溶性药物的转化。●②变异性大。易受遗传、年龄、疾病等多种内在因素的影响，有明显的个体差异。●③易受药物等外界因素的影响而出现增强或减弱现象。三、肝药酶的诱导剂和抑制剂CYP450选择性低、变异性大、易受药物的影响而出现增强或减弱现象。药酶诱导药：凡能够增强药酶活性的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量，可使抗凝血药双香豆素破坏加速。药酶抑制药：凡能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量，氯霉素和苯妥英合用，可使苯妥英在肝内生物转化减慢，血药浓度升高，可能引起毒性反应。第五节排泄排泄途径：肾脏是主要的排泄器官，胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺也可排泄。排泄是指药物及其代谢物被排出体外的最终过程，肾脏是药物排泄的主要器官。一、经肾脏排泄（1）肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。（2）肾小管被动重吸收：脂溶性高、非解离型的药物和代谢产物又可经肾小管重吸收入血。若改变尿液pH值，则可影响药物的解离度。（3）肾小管主动分泌：少数药物是经肾小管主动分泌排泄。如丙磺舒可抑制青霉素的主动分泌。肾脏排泄药物的多少，与药物和血浆蛋白结合率、尿液的pH和肾血流量有关。二、经胆汁排泄许多药物经肝脏排入胆汁，又胆汁流入肠腔，然后随着粪便排泄。肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，被重吸收，称之。洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝肠循环，使t1/2延长。三、其他途径：通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁pH略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄。应注意。药量-时间关系：血药浓度随时间变化的过程。一、时间-药物浓度曲线：以时间作用横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线。第六节药动学的基本概念图3-8血管外单次用药的时间-药物浓度曲线图血药浓度mg/l时间残留期持续期药峰时间潜伏期药峰浓度最低中毒浓度最低有效浓度安全范围转化排泄过程一次给药的药时曲线二、药物消除类型药物消除：指生物转化和排泄的统称。1.一级动力学消除（恒比消除）：单位时间内按血药浓度的恒比进行消除。消除速度与血药浓度成正比。若以血药浓度（C）的对数与时间（t）作图，为一直线。2.零级动力学消除（恒量消除）：单位时间内始终以一个恒定的数量进行消除。消除速度与血药浓度无关。房室模型：药代动力学研究中采用的一种数学模型。1.一室开放模型：用药后，药物进入血液循环系统并立即分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡，称为一室开放模型。三、房室模型的基本概念2.二室开放模型假设机体由两个房室组成（中央室和周边室），并有两种消除（转运和转化）的速率。给药后，药物立即分布到中央室（包括血液和能与血液瞬间分布平衡的组织，肾脑心肝），然后慢慢分布到周边室（血流供应较少的组织、脂肪、肌肉、骨、软骨）。分布药物吸收中央室周边室消除四、药动学的主要参数（一）药峰时间（Tmax）和药峰浓度（Cmax）药峰时间是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。药峰浓度是指用药后所能达到的最高血药浓度。（二）时量曲线下面积AUC）是指由坐标横轴与时-药浓度曲线围成的面积。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量，也是研究药物制剂的一个重要指标。（三）生物利用度（F）是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值。F=A/D×100%A为吸收进入体循环的药量，D为服药剂量。(2）相对生物利用度：当药物的剂型不同，其吸收率不同，故可以某一制剂为标准，与受试药相比较。F=试药AUC/标准药AUC。为评价药制剂的质量指标。(1）绝对生物利用度：血管外给药的AUC与静注定量药物后AUC之比。作为药动学计算用。（四）表观分布容积（Vd）药物在体内达到平衡后，