第九章药物溶液的形成理论

第九章药物溶液的形成理论主讲教师：丁红山西医科大学药剂教研室药剂学pharmaceutics第一节药用溶剂的种类及性质药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂：注射剂（包括高分子溶液注射剂）内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；外用：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；一、药用溶剂的种类（一）水•水是最常用的极性溶剂，理化性质稳定，生理相容性好，根据制剂的需要制成纯化水、注射用水与无菌注射用水。（二）非水溶剂•醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。二、药用溶剂的性质溶剂极性大小常以介电常数和溶解度参数衡量。（一）介电常数(dielectricconstant)溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得：ε=C/C0介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。i=(ΔEi/Vi)1/2；ΔEi=ΔHv-RT；i=[(ΔHv-RT)/Vi]1/2两组分的溶解度参数越接近，越能互溶。（二）溶解度参数(solubilityparameter)第二节药物溶解度与溶出速度（一）药物溶解度的表示方法溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量。三种表示方法：1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示；2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。3.《中国药典》药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。一、药物的溶解度（二）溶解度的测定方法1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。特性溶解度测定方法在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤，取上清液并适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即药物的特性溶解度。2.药物的平衡溶解度及测定方法药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。平衡溶解度的测定曲线★★★★★★★C00S0SA注意事项：•无论测定哪种溶解度都需在低温（4~5℃）和体温（37℃）两种条件下进行；•如考察pH对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统测定；•应恒温搅拌并考虑不同药物达到溶解平衡的时间；•取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。1.药物溶解度与分子结构--相似相溶氢键对药物溶解度影响较大①药物与溶剂间→氢键→极性溶剂中溶解度↑极性溶剂中的溶解度↓②药物分子内→氢键非极性溶剂中的溶解度↑有机弱酸弱碱药物→可溶性盐→溶解度↑难溶性药物→引入亲水基团→水中溶解度↑（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法2.溶剂化作用和水合作用药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度也不同。溶解度和溶解速度由小到大顺序：稳定晶型＜亚稳定晶型＜无定型水合物＜无水物＜有机化物3.多晶型的影响可溶性药物：粒子大小对溶解度影响不大。难溶性药物：粒径＞2μm时，粒径对溶解度无影响；粒径0.1~100nm，溶解度随粒径减小而增加。用Ostwald-Freundlich方程描述难溶性药物与粒子大小的关系。4.粒子大小的影响5.温度的影响温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热△Hs0，还是放热△Hs0。△Hs0，溶解度随温度升高而升高；△Hs0，溶解度随温度升高而降低。药物溶解过程中，溶解度与温度关系式：lnS2/S1=△Hs/R(1/T1-1/T2)式中：S1、S2—分别在温度T1和T2下的溶解度；△Hs—溶解焓，J/mol；R—摩尔气体常数。pH影响：有机弱酸、弱碱及其盐类在水中溶解度受pH影响很大。弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。6.pH与同离子效应混合溶剂：指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇可与水组成混合溶剂。潜溶剂：混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度出现极大值的溶剂(cosolvent)。潜溶剂机理：（1）两溶剂之间发生氢键缔合（2）改变了溶剂的介电常数7.混合溶剂的影响（1）助溶剂：加入第三种物质时，可增加难溶性药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物。机理：可溶性络合物、复盐或缔合物分类：助溶剂分为两大类：a.某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。b.酰胺类化合物如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。8.添加物的影响举例：•碘化钾：I2从1∶2950→1∶20•苯甲酸钠：咖啡因从1∶50→1∶1.2•乙二胺：茶碱从1∶20→1∶5（2）加入增溶剂：增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。增溶的方式a内部溶解型b交错插入型c表面吸附型d外壳溶解型苯、甲苯水杨酸对羟基苯甲酸每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：①可防止药物被氧化，药物由于嵌入到胶束中与空气隔绝而受到了保护；②防止药物的水解，可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的H+或OH-接近药物的缘故。①增溶剂的种类：•种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多；•对极性或非极性溶质，非离子型增剂剂的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性药物，结果则相反。影响增溶的因素：②药物的性质增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。③加入顺序一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。④增溶剂的量若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。二、药物的溶解速度•药物的溶解速度：指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。•溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。•溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：dC/dt=KS(Cs-C)→dC/dt=D/VhS(Cs-C)（一）药物溶解速度用Noyes-Whitney方程分析主要影响因素：1.固体的表面积2.温度3.扩散层厚度片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。（二）影响药物溶解速度的因素和增加溶解速度的方法第三节药物溶液的性质与测定方法半透膜溶剂侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压(osmoticpressure)。渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。一、药物溶液的渗透压（一）渗透压用冰点降低法—间接求得渗透压毫渗透压摩尔浓度比：指供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶液毫渗透压摩尔浓度比率。其测定：毫渗透压摩尔浓度比=OT/OS式中：OT—测得药物溶液的渗透摩尔浓度；OS—测得标准液0.9%NaCl溶液的渗摩尔浓度。渗透压比＝1为等渗溶液，＞1时为高渗溶液，＜1时低渗溶液。（二）渗透压的测定方法（一）药物溶液的pH1.生物体内的不同部位的pH血清和泪液的pH约为7.4，胰液的pH约为7.5~8.0，胃液的pH约为0.9~1.2，胆汁的pH约为5.4~6.9，血浆的pH为7.4，一般血液的pH低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pH或过低pH的液体输入体内。二、药物溶液pH与pKa值测定2.药物溶液的pH•药物溶液的pH偏离体液正常pH太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH。•一般注射液的pH应在4~9范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的pH应为6.0~8.0。•采用的pH应考虑pH对药物稳定性与药物溶解性的影响。3.药物溶液pH的测定一般采用pH计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。解离常数:pKa值是表示药物酸碱性的重要指示，pKa值越大，碱性越强；（二）药物的解离常数pKa酸性强度碱性强度2强酸极弱碱2~7中强酸弱碱7~12弱酸中强碱12极弱酸强碱药物的酸碱度按pKa值可分为四级：粘膜给药：药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。测定方法：最大气泡法吊片法滴重法三、药物溶液的表面张力黏度：指流体对流动的阻抗能力。涉及剂型：注射液、滴眼液、高分子溶液、乳剂、混悬液、凝胶剂、软膏剂等。粘度有动力黏度、运动黏度和特性黏度等。用黏度计（毛细管式和旋转式）测定黏度。四、药物溶液的黏度