第九章解热镇痛药非甾体抗炎药Antipyreticana

第二十二章非甾体抗炎药Nonsteroidalantiinflammatoryagents安徽中医学院药物化学-制药工程教研室ANHUITCM概述本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用。解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降。镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。抗炎作用：无菌性炎症。ANHUITCM安中李家明第一节非甾体抗炎药的作用机理ANHUITCM安中李家明MechanismofActionofNonsteroidalAntiinflammatoryDrugsANHUITCM安中李家明安中李家明fortheirdiscoveriesconcerningprostaglandinsandrelatedbiologicallyactivesubstancesTheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1982SuneK.BergströmSwedenBengtI.SamuelssonSwedenJohnR.VaneUnitedKingdom磷脂（细胞膜）磷脂酶抑制甾体抗炎药花生四烯酸(AA)环氧合酶（COX-I、COX-II)NSAID解热镇痛药内过氧化物(PGG2)内过氧化物(PGH2)TXA2血栓素合成酶Aspirin血小板聚集收缩血管前列腺素合成酶(异构酶、还原酶)PGE2诱发炎症，发热致痛舒张支气管、扩张血管、收缩子宫、保护胃粘膜PGF2收缩支气管、收缩血管、收缩子宫PGI2抑制血小板聚集、扩张血管前列腺素合成酶（血管内皮）脂氧酶5位氧化的5-HPETELTs合成酶LTs参与过敏反应、支气管收缩、白细胞趋化、诱发炎症、收缩胃肠平滑肌脂氧酶拮抗剂NSAID作用靶点花生四烯酸的代谢途径及主要代谢物的生物活性ANHUITCM安中李家明第二节解热镇痛药AntipyreticAnalgesicsANHUITCM安中李家明解热镇痛药的作用部位作用于下丘脑的体温调节中枢，—使发热的体温降至正常。—对正常的体温无影响。ANHUITCM安中李家明解热镇痛药的作用部位作用于外周抑制环氧合酶—对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用。ANHUITCM安中李家明解热镇痛药与镇痛药的比较解热镇痛药镇痛药作用靶点作用部位中枢神经外周神经阿片受体环氧合酶作用效果对慢性钝痛有效对外伤性、癌症等剧痛有效副作用无成瘾性成瘾性、麻醉性ANHUITCM安中李家明解热镇痛药的分类按结构分为三大类水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎）苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用）吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎）ANHUITCM安中李家明一、水杨酸类（一）发现：早在十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。ANHUITCM安中李家明在1838年Salicylicacid首次从植物中提取出来。OHOOH有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病ANHUITCM安中李家明1860年Kolbe首次合成了水杨酸。开辟了一条工业化生产的道路。ONaCO26atm,125~140℃ONaOOHH2SO4orHClOHOOHANHUITCM安中李家明1875年水杨酸钠在临床上使用；1886年水杨酸苯酯应用于临床；1897年乙酰水杨酸（Aspirin）由德国化学家霍夫曼合成。1899年应用于临床，为德国Bayer公司的百年老药。ANHUITCMHOOOOCH3安中李家明Aspirin的临床应用和副作用临床应用：本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热和活动型风湿性关节炎的首选药物。低剂量的Aspirin还可以用于心血管系统疾病的预防和治疗。HOOOOCH3OHHOOpKa3.5pKa3.0ANHUITCM安中李家明Aspirin的副作用与水杨酸相比，有了明显的降低，但分子结构游离羧基的酸性较强，对胃粘膜有刺激性，易引起消化不良、胃溃疡、胃出血等。长期服用者约33%会引起消化不良，17%的使用者可引起胃溃疡，因此不易经常服用。(二)水杨酸的结构改造与修饰(1)1.成酯修饰ANHUITCM安中李家明HOOOOCH3OHHOOAspirinSalicylicacidOHOOCOOH双水杨酸酯SalsalateOCOCH3COONHCOCH3贝诺酯(扑炎痛)Benorilatemutualprodrug2.成酰胺修饰ANHUITCM安中李家明(二)水杨酸的结构改造与修饰(2)OHHOOSalicylicacidCONH2OH水杨酰胺保留了镇痛作用，抗炎作用基本消失对胃肠道几乎无刺激。CONH2OC2H5乙水杨胺Ethoxybenzamide镇痛作用强于阿司匹林，毒副作用较小。（二）水杨酸的结构改造与修饰（3）ANHUITCM安中李家明OHHOOSalicylicacidOCOCH3COOAlOHOOCOCOCH3阿司匹林铝对胃肠道几乎无刺激性COOOH.(CH3)3NCH2CH2OH水杨酸胆碱镇痛作用比Aspirin强5倍，口服吸收比Aspirin迅速，胃肠道的副作用较小。COOOCOCH3.H3NCH(CH2)4NH3COO赖氨匹林吸收良好、对胃肠道刺激小，水溶性增大，可以制成注射液使用。3.成盐修饰HOOOOCH3Aspirin（二）水杨酸的结构改造（4）OHHOOSalicylicacidOHCOOHFF二氟尼柳抗炎和镇痛活性均比Aspirin强4倍，胃肠道刺激小,可用于关节炎、手术后或癌症引发疼痛的治疗OCOCH3COOHF优司匹林作用比Aspirin强4倍，胃肠道刺激下降。ANHUITCM安中李家明阿司匹林的衍生物COOOCOCH3CH2ONO2能释放NO，舒张胃黏膜血管，对胃无刺激性。ANHUITCM安中李家明阿司匹林(Aspirin)HOOOOCH3化学名：2-(乙酰氧基)苯甲酸;2-(acetyloxy)benzoicacid又名乙酰水杨酸。性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，mp.135~140℃;无臭或微带醋酸酸味，遇湿气缓缓分解。临床应用：本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热和活动型风湿性关节炎的首选药物。低剂量的Aspirin还可以用于心血管系统疾病的预防和治疗。ANHUITCM典型药物安中李家明Aspirin的稳定性1.水解：HOOOOCH3H2OHOOOH+CH3COOH水解速度与温度、颗粒大小、赋型剂的种类等因素有关。颗粒愈小、愈易水解，温度上升，水解速度增加。赋型剂：硅酸镁、硬脂酸镁、硬脂酸钙等均可促进水解的发生。贮存时应干燥、密闭、低温。ANHUITCM典型药物安中李家明Aspirin的稳定性2.氧化反应（还原性）HOOOOCH3H2OHOOOH[O]HOOHOHO[O]OOOHO黄色OHOHO+OOOHOHOOOHOOOHOHOorOOOHOOOHO蓝色至黑色、hv、Cu2+、Fe3+、Mg2+都能促进氧化反应的进行，如果Aspirin变色（黄色或黑色）或有斑点出现，说明发生了氧化反应。ANHUITCM典型药物安中李家明SynthesisofAspirinONaCO26atm,125~140℃ONaOOHH2SO4orHClOHOOHOHOOH(CH3CO)2OH2SO4,70~75℃OHOOCOCH3ANHUITCM典型药物安中李家明?杂质及检查1.水杨酸来源：未反应的原料；产品储存时水解产生的。检查方法：用铁盐产生紫堇色，检查游离的水杨酸的存在。OHOOHANHUITCM典型药物安中李家明2.过敏性杂质合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成—可引起过敏反应—药典规定含量不超过0.003%（w/w）.OHOOCOCH3+OOOOOOOOOOANHUITCM典型药物安中李家明3.其它杂质药典规定应检查碳酸钠溶液中不溶物典型药物ANHUITCMOHOOCOCH3OH+OOOOOOOOH+OOO+OHOOOO安中李家明鉴别反应（1）Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色OHOOH+Fe3+OOOFe/3HANHUITCM典型药物安中李家明鉴别反应（2）Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应—析出白色沉淀，并发出醋酸酸味。OHOOCOCH3Na2CO3/H2OONaOOH+CH3COONaH2SO4OHOOH+CH3COOHANHUITCM典型药物安中李家明Aspirin的代谢途径ANHUITCM典型药物安中李家明OHHOOSalicylicacidHOOOOCH3AspirinGlycinNHOOHOOH水杨酰甘氨酸OHOOHHOOGluOOH水杨酸葡萄醛酸OHOOGlu水杨酸葡萄醛酸二、苯胺类（一）发现1886年发现乙酰苯胺—具有很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。—其毒性太大.可导致出现高铁血红蛋白和黄疸—在临床中被淘汰。NHCOCH3ANHUITCM安中李家明非那西汀的发现和淘汰随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低。在1887年合成了非那西汀（Phenacetin),—对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著.—曾经广泛应用于临床。20世纪70年代发现非那西汀对肾脏有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性。被世界各国陆续淘汰。NHCOCH3C2H5OANHUITCM安中李家明扑热息痛（Paracetamol）的发现1893年上市的解热镇痛药有良好的解热镇痛作用—临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等。毒性低于Phenacetin。上市50年后发现其是Phenacetin和Acetanilide的体内代谢物。在非那西汀被撤消后，成为主要用药。NHCOCH3HOANHUITCM安中李家明对乙酰氨基酚（Paracetamol）NHCOCH3HO化学名：N-(4-羟基苯基)-乙酰胺;N-(4-hydrophenyl)acetamide,又名扑热息痛。性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在冷水中略溶，mp.168~172℃临床应用：本品具有解热镇痛作用，但无抗炎作用，用于发热、疼痛等。其作用机理为花生四烯酸环氧合酶的抑制剂。其有解热镇痛效果与Aspirin基本相同，对关节炎、风湿症、头痛和神经痛有镇痛作用。ANHUITCM典型药物安中李家明理化性质：1.稳定性2.水解性3.鉴别反应NHCOCH3HOANHUITCM典型药物安中李家明稳定性与水解性1.对乙酰氨基酚在空气中稳定。2.水溶液中稳定性与pH值有关,在pH为6和45℃以下稳定，在pH6和25℃时，t1/2=21.8年。NHCOCH3HOpKa9.51ANHUITCM典型药物安中李家明稳定性与水解性本品在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水解产物可氧化。故制剂及保存要注意。ANHUITCM典型药物安中李家明HOHNOCH3H2OH/OHNH2OH[O]NHO(黄色红色黑色)鉴别反应1.本品结构中有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色。HOHNOCH3FeCl3OHNOCH33Fe3+ANHUITCM典型药物安中李家明鉴别反应2.芳伯胺特征反应—其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应，再与β–萘酚反应，呈红色。ANHUITCM典型药物安中李家明HOHNOCH3NH2OHNaNO2HClN2OHClOHOHNNOH苏丹红类似的红色鉴别反应3.对乙酰氨基酚水解产物对氨基酚与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝色配合物.Na2[Fe(CN)5NO]+H2ONa2[Fe(CN)5H2O]HONH2Na2[Fe(CN)5H2O]Na2HONH2(CN)5FeANHUITCM典型药物安中李家明PreparationofParacetamolScheme2.NHCOCH3OHOHAc2OFreis重排OHH2NOHHCl.OHH3CNOHBeckma