第二十一章钙拮抗药

离子通道概论及钙通道阻滞药大理学院药理学教研室刘晓波第一节离子通道概论TheIntroductionofIonChannels一、Classification:1.Accordingtothechannelsactivation：电压门控通道化学门控通道2.Accordingtotheionselectivepermeability：钠通道、钙通道、钾通道、氯通道1）钙通道calciumchannels——细胞膜中蛋白质小孔，Ca2+及Ba2+能通透进入细胞内。细胞内Ca2+Ba2+(1)电压门控性（Voltage-gated）钙通道:现知有L、T、N、P、Q、R等亚型。L型(Long-lasting):开放时间10~20ms，表现为持续长时钙内流。T型（Transient）:开放时间短暂。N型（Neuronal）:见于神经元中，调节神经递质释放。P型（Pukinje）：最初在哺乳动物小脑浦肯野细胞中发现。(2)受体门控性(Ligand-gated)钙通道或receptor-operatedCa2+channels特征Characteristics：1、电压依赖性2、激活速度缓慢（20-30ms）3、对离子选择性低2）钠通道（sodiumchannels）3）钾通道（potassiumchannels）4）氯通道（chloridechannels）第二节作用于离子通道的药物DrugsofactingIonChannels1、钠通道阻滞药(Sodiumchannelblockers)：局麻药(LocalAnesthetics)抗癫痫药(AntiepilepticDrugs)I类抗心律失常药(AntiarrhythmicDrugs)2、钾通道调控剂(Potassiumchannelmodulators)1)钾通道阻滞药（PotassiumChannelBlockers,PCBs）蜂毒、蛇毒、蝎毒等磺酰脲类降糖药，如格列本脲，D860等新Ⅲ类抗心律失常药，如索他洛尔。2）钾通道开放药（PotassiumChannelOpeners,PCOs）抗高血压药：吡那地尔（pinacidil）,米诺地尔（minoxidil）抗心绞痛药：尼可地尔（nicorandil）治疗心衰药：尼可地尔（nicorandil）抗哮喘、镇咳：克罗卡林（cromakalim）第三节钙通道阻滞药(calciumantagonists)一、钙离子一）选择性钙拮抗药Ia类（二氢吡啶类）nifedipine,nicardipineIb类（地尔硫卓类）diltiazemIc类（苯烷胺类）verapamil,gallopamilII类：米贝地尔、苯妥因二、钙拮抗药的分类二）非选择性钙拮抗药flunarizine,prenylamine一）对心肌的作用三、钙拮抗药的作用***1.负性肌力作用收缩性减弱;血管扩张，后负↓→→心肌耗氧下降（对CHF有利）。血管扩张可反射性兴奋交感神经，加重心脏的负担（不利；nifedipine)降低窦房结和房室结等慢反应细胞的0相上升速率、4相缓慢除极→→窦房结的自律性↓；心率↓；房室结的传导速度↓，不应期延长，消除折返。2.负性频率和负性传导3.对缺血心肌的保护作用、逆转心肌肥厚1)负性肌力、频率：→心肌耗02↓；血管扩张→后负荷↓→耗02↓。2)减少细胞内钙量（细胞内Ca2+积蓄→钙超负荷→引起细胞坏死）→避免细胞坏死。3)抗氧化作用二）对平滑肌的作用1.血管平滑肌阻止钙内流，使血管扩张；冠脉最敏感，也能扩张脑血管Ca2+内流→细胞内Ca2+↑→钙调蛋白→肌凝蛋白轻链激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白的轻链磷酸化（MLCP）→平滑肌收缩Ca2+内流↓：小A舒张扩冠脉血管→冠脉流量↑、侧枝循环↑；扩脑血管→增加脑血流量2.其他平滑肌较大剂量松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌；抑制组胺的释放、LTD4的合成、减少支气管粘液的分泌。1.降低细胞钙量三）抗动脉粥样硬化2.抑制c-fos的表达及血管平滑肌细胞的迁移和增殖；抑制ECM的基因表达和ECM的合成，增加血管壁的顺应性3.降低胆固醇4.抑制脂质过氧化，保护血管内皮四）对红细胞和血小板的影响1.降低红细胞内的钙量，增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度，改善血液流动学，降低循环阻力，并改善组织血液的供应五）增加肾血流量2.抑制血小板的聚集四、用途***一）心血管系统疾病1.心绞痛变异型心绞痛：有良好效果，为首选劳累型：扩冠、心率↓、BP↓、心力↓a.减慢4相期自动除极化速率→自律性降低b.延长房室结不应期，传导↓→取消折返，可使由折返引发的室上性心动过速80%以上转为窦性节律c.房颤:iv.使心室率↓2.心律失常:维拉帕米、Diltiazem用于室上性心动过速3.高血压硝苯地平：外周阻力↓30-40％维拉帕米、Diltiazem：可用于轻、中度高血压,使心、脑、肾血流量↑、对老年人疗效好！4.心肌梗塞减少钙超负荷→改善心肌缺血→缩小梗塞范围5.肥厚性心肌病逆转左室肥厚→使左室充盈改善、冠脉储备↑、左室收缩功能改善、室性心律失常发生率减少75％以上二）脑血管疾病尼莫地平、氟桂嗪显著舒张脑血管，血流量↑,可治疗短暂性脑缺血发作、预防偏头痛6.慢性心功能不全三）其它:雷诺病等五、常用钙拮抗药不良反应：低血压、头痛、偶见心肌缺血加重Ninfedipin作用与用途1.舒张血管；心绞痛、严重高血压及高血压危象、肺动脉高压症、外周血管痉挛性疾病（雷诺病）2.心脏3.抑制血小板聚集和血管平滑肌增生氨氯地平（amlodipine）（长效）1.起效慢，口服吸收好，生物利用度高2.促进NO的生成3.防止或逆转心肌肥厚4.治疗高血压、心绞痛尼莫地平（nimodipine）1.亲脂性大，扩脑血管作用强→脑血流量↑、改善脑循环、保护脑细胞2.对蛛网膜下腔出血的急性缺血性中风→可缓解脑血管痉挛→减少神经症状及病死率。用于脑血管疾病同类药有：尼群地平、尼索地平、尼卡地平、尼莫地平、菲洛地平、依拉地平、尼鲁地平Verapamil作用：1、抑制心脏：负性肌力、负性传导、负性频率2、舒张血管3、抑制其他平滑肌的收缩用途：阵发性室上性心动过速、心绞痛、高血压、肥厚性心肌病等代谢：通过CYP3A4代谢。维拉帕米是肝CYP3A4的强抑制剂，老人及严重肝病者排泄减慢，用量应酌减Diltiazem药理作用：1.负性肌力2.负性频率：较强3.扩张冠脉和侧枝循环↑、冠脉流量↑4.扩张外周血管5.改善心肌代谢，保护线粒体功能应用：１.变异型、劳力型心绞痛有效２.阵发性室上性心动过速３.抗高血压、肥厚性心肌病不良反应:房室传导阻滞、低血压、皮疹、头痛、面部潮红氟桂嗪（flunarizine）对脑血管有选择性舒张作用，防止缺血后神经细胞Ca2+的积储→保护脑细胞促进RBC的变形能力、改善微循环用于治疗脑血管功能障碍、脑供血障碍、偏头痛、脑血管性痴呆。增加智力、改善记忆不良反应少:偶见嗜睡、皮疹大纲要求：掌握钙拮抗剂的药理作用和临床应用；常用药物维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平的作用特点及临床应用。熟悉其他钙拮抗剂的作用特点。熟悉钙通道阻滞药（钙拮抗剂）的分类、作用机理和体内过程。了解离子通道的分类及其激活方式。了解作用于钠通道、钾通道药物的特点及应用。