第二章 中枢神经系统药物

第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemdrugs药学院药物化学教研室张玲中枢神经系统中枢神经的血脑屏障中枢神经系统药物分类镇静催眠药抗癫痫药抗精神病药抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics剂量结构分类小:镇静中:催眠大:麻醉,抗惊厥过量:死亡（自杀）巴比妥类苯二氮桌类其他类:唑吡坦类1998年预计有2160万美国人患有失眠；在欧洲和日本为3070万NHNR2XOORR1(X=O/S)135巴比妥类镇静催眠药结构特征：1：基本母核:环丙二酰脲2：R1,R,R2=H,X=O,巴比妥酸:无生物活性，无催眠作用3：5位取代基不同，构成不同种类巴比妥类药物，巴比妥类药物是巴比妥酸衍生物根据药物在体内作用时间分类长时(4-12h)苯巴比妥巴比妥Phenobarbital中时(2-8h)异戊巴比妥Amobarbital短时(1-4h)司可巴比妥Secobarbital超短时(1h内)硫喷妥钠Thiopental海索巴比妥典型代表药物:异戊巴比妥1.结构与命名2.理化性质3.代谢过程4.药物作用5.合成方法6.构效关系1.结构与命名化学名:5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione添加氢:在环系上为了提供结构特征而添加的二个氢中的一个(不是结构位置上的那一个)由定位号和H，加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面2.理化性质2.1弱酸性:pKa为7.9溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液内酰胺内酰亚胺异戊巴比妥钠钠盐增加了水溶性注射用药药剂学水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，析出沉淀2.2水解性酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解而失去活性影响水解因素：温度水解加快pH值水解加快2-异戊基丁酰脲注射液粉针剂药剂学现用现配2.3鉴别反应药物质量分析2.3.1硝酸银试液作用生成银盐沉淀2.3.2与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合化合物3代谢过程药物结构变化极性增大脑内浓度降低药物失效主要代谢部位：肝脏代谢方式:5位取代基的氧化环的水解成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外4药物作用催眠治疗癫痫大发作自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症，苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议，但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。5.合成方法反向合成法注:在丙二酸二乙酯的ɑ碳上先上较大的异戊基,后上较小的乙基。6.巴比妥类药物的构效关系NHNR2XOORR1135R2以甲基取代起效快以硫取代起效快若R（R1）=H则无活性，应有2-5碳链取代，或有一苯环取代，R，R1的碳总数为4-8最好非特异性结构药物（structurallynonspecificdrug）:药物的药理作用与化学结构类型的关系较少,主要受理化性质的影响。巴比妥类镇静催眠药作用强弱和快慢----药物的理化性质作用时间长短----药物的体内代谢速度特异性结构药物（structurallyspecificdrug）：药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在空间上互补，在电荷分布上匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生于药效有关的一系列生物化学反应。解离常数pka脂水分配系数6.1解离度与药效的关系药物分子应有适当的解离度:以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用巴比妥酸无活性:在生理pH7.4的条件下,99%以上被解离。离子形式不能透过细胞膜和血脑屏障。未解离百分率50%90.91%起效快慢慢快苯巴比妥海索巴比妥6.2脂水分配系数与药效的关系:脂水分配系数:化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后药物需要有一定的脂水分配系数1)保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位2)溶于水在体液中转运3)溶于脂透过细胞膜脂溶性越大药物起效越快,吸收越多5位双取代基的总碳数以4-8为最好:1)使脂水分配系数保持一定比值2)具有良好的镇静催眠作用碳数超过8，具有惊厥作用:脂溶性太大,作用过强在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性,起效快将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,起效快6.3代谢与药物持续作用时间的关系易代谢药物作用时间短不易代谢药物作用时间长5位取代基饱和直链支链烷烃烷烃或芳烃或不饱和烃基不易被氧化易被氧化作用时间长作用时间短典型代表药物:地西泮（安定）1.结构与命名2.发现3.理化性质4.药物作用5.代谢6.构效关系7.结构改造结构与命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one定位氢：置于环系前，表示环上饱和元素的位置，可指示主要功能基。定位氢（指示氢,Indicatedhydrogen）1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯定位氢1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮2H-卓酮定位氢vs添加氢结构特点苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的母核发现——氯氮卓（利眠宁）第一个临床治疗神经官能症，如紧张、焦虑和失眠的药物。较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物。理化性质-水解性酰胺烯胺体内的水解与开环在胃酸作用下，4，5开环进入碱性肠道，又闭环4，5开环，不影响生物利用度针对1，2位水解的研究在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。硝西泮三唑仑药物作用及靶点发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症中枢的苯二氮卓受体代谢替马西泮右旋体的作用左旋体受体对药物的光学活性有选择性构效关系结构改造增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，从而增强了药物生理活性1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行。三唑仑Triazolam三唑仑按一类麻醉药管理《麻醉药品和精神药品管理条例》Triazolam结构类似的药物艾司唑仑阿普唑仑溴替唑仑唑吡坦Zolpidem第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药选择性地与苯二氮卓w1受体亚型结合，与w2、w3受体亚型亲和力很差具较强的镇静、催眠作用对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性代谢第二节抗癫痫药（Antiepileptics）癫痫病理大脑功能失调综合症–由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高–产生阵发性放电–并向周围扩散大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态抗癫痫药物分类（化学结构）环内酰脲类苯并二氮卓类其它类环内酰脲结构类典型代表药物:苯妥英钠1.结构与命名2.理化性质3.代谢过程结构和命名5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedioneSodium理化性质吸湿性和酸性理化性质水解性二苯基脲基乙酸体内代谢主要被肝微粒体酶代谢具有“饱和代谢动力学”的特点如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应需要血药浓度的监测！卡马西平Carbamazepine5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺5H-Dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide理化性质稳定性在干燥状态及室温下较稳定片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3，可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致体内代谢肝药酶诱导剂，联合用药要注意！卤加比halogabide载体联结前药：由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药通常在体内经酶水解释放出原药。前药（prodrug）如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在生物体内或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体前药，修饰后得到的药物为前体药物，简称前药。抗精神病药（AntipsychoticDrugs）抗精神失常药分类抗精神病药（本节）抗抑郁药（4节）抗躁狂症抗焦虑药抗精神病药–不影响意识–控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状–激活精神，改善退缩、淡漠等症状强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药药物特点具有不同程度的镇静作用抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用长期应用一般无成瘾性分类机制：经典的抗精神病药物（DA受体拮抗剂）非经典的抗精神病药物化学结构分类1,吩噻嗪类2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类4,二苯氮卓类5,其它类典型代表药物:氯丙嗪（冬眠灵）1.结构与命名2.发现3.代谢4.药物作用结构和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine三环类抗精神病药物母环吩噻嗪的基本结构为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物发现——1952年异丙嗪氯丙嗪精神病的治疗1917疟疾治疗1922睡眠治疗1927胰岛素休克治疗1936精神外科治疗1936电休克治疗1949锂盐治疗1952氯丙嗪理化性质还原性:有苯并噻嗪母环，易被氧化用抗氧剂注射液中加入抗氧剂可阻止变色体内代谢作用机制多巴胺受体拮抗剂Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠顺式反式2-位的氯原子的作用，引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征􀁺侧链倾斜于含氯原子的苯核􀁺失去氯则无抗精神病作用氟奋乃静的长效药物氟奋乃静癸酸酯药效4周氟奋乃静庚酸酯药效2周改变脂溶性，延长作用时间氯普噻吨Chlorprothixene盐酸氯丙嗪结构特点有双键存在几何异构体顺式（α）和反式（β）抗精神病作用顺式比反式强7倍顺式异构体与多巴胺分子部分重叠典型代表药物:氯氮平1.结构特点2.药物作用3.其他药物结构特点属苯二氮卓类抗精神病药三环母核不在同一平面使哌嗪环自由旋转受限治疗毒性：在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，从而产生毒性，二线药物药物作用非典型的抗精神病药物阻断多巴胺受体的作用较经典的抗精神病药弱但本品具有拮抗肾上腺素受体，N-胆碱受体，组胺受体和5-HT受体的作用具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍研究目标：分开抗精神病作用与锥体外系副作用非经典的抗精神病药利培酮奥氮平：一线药物