第7章苯乙胺类拟肾上腺素类药物的分析

第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析第一节结构与性质*苯环盐酸盐硫酸盐酒石酸盐肾上腺素儿茶酚盐酸去氧肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素2盐酸苯乙双胍胍基盐酸麻黄碱ClH2NClCHOHCH2NHC(CH3)3HCl盐酸克仑特罗性质1.弱碱性烃氨基侧链，显弱碱性2.酚羟基特性发生三氯化铁反应易氧化变色性质3.具有手性碳原子，具旋光性4.紫外吸收苯环第二节鉴别试验一、三氯化铁反应铁的络合物（绿色）本类药物3FeOH)-(Ar紫色或紫红色加入碱性溶液氧化为醌二、与甲醛—硫酸反应（Marquis反应）原理：苯酚结构，与甲醛在硫酸中反应，形成醌式结构的有色化合物肾上腺素－－红色盐酸异丙肾上腺素－－棕色至暗紫色重酒石酸去甲肾上腺素－－淡红色三、氧化反应分子中具有邻苯二酚或苯酚的结构，易被碘、过氧化氢等氧化剂氧化呈色。肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素鉴别（Ch.P）四、双缩脲反应在碱性溶液（NaOH）中，双缩脲（H2NOC－NH－CONH2）能与铜离子（Cu2+）作用，形成紫色络合物。（-CO-NH-）、（-CO-NH2）、（-CHOH-NH2）、（-CS-CS-NH2）等基团亦有此反应。侧链具有氨基醇结构的化合物盐酸去氧肾上腺素盐酸麻黄碱例：Chp2010，鉴别盐酸麻黄碱方法：取本品1%水溶液1ml，加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠液1ml，即显蓝紫色，加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显紫红色，水层变为蓝色。五、脂肪族伯胺的专属反应（Rimini反应）与亚硝基铁氰化钠反应红紫色丙酮亚硝基铁氰化钠重酒石酸间羟胺NaHCO3第三节特殊杂质检查一、酮体杂质的检查来源：原料残存。检查方法：UV法检查原理：利用酮体在310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。OOOHOH[H]二、光学纯度的检查本类药物多数具有光学活性特征，需进行光学纯度检查。ChP2010采用比旋度值进行光学纯度检查。三、有关物质检查盐酸去氧肾上腺素：TLC盐酸苯乙双胍：纸色谱其他药物：HPLC盐酸麻黄碱【有关物质】用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，三乙胺5ml，磷酸4ml，加水至1000ml，用稀磷酸或三乙胺调节pH值至3.0±0.1)-乙腈（90：10)为流动相；检测波长为210nm。理论板数按盐酸麻黄碱峰计算不低于3000。精密量取供试品溶液与对照溶液各10µl，分别注人液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%)。第四节含量测定原料药：多采用非水溶液滴定法，也有溴量法和亚硝酸钠法。制剂：UV、比色法、HPLC一、非水溶液滴定法1.原理：脂烃胺基侧链，显弱碱性2.溶剂冰醋酸（PKb为8~10）3.滴定液高氯酸（0.1mol/L）4.指示剂结晶紫（紫色-黄色）5.注意（2）加入醋酸汞试液消除氢卤酸的干扰（3）结晶紫滴定不同强度碱性药物时，终点颜色也不同，碱性到酸性为紫、蓝紫、蓝绿、绿、黄。可用电位法指示终点。（1）若碱性较弱（PKb为10-12），可加入醋酐，提高碱性。低温加入醋酐，可防止氨基乙酰化。盐酸异丙肾上腺素【含量测定】取本品约0.15g，精密称定，加冰醋酸30ml，微温使溶解，放冷，加醋酸汞试液5ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.lmol/L)滴定至溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。硫酸沙丁胺醇【含量测定】取本品约0.4g，精密称定，加冰醋酸10ml，微温使溶解，放冷，加醋酑15ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.lmol/L)滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。（二）溴量法1.原理盐酸去氧肾上腺素Br2+2KI2KBr+I2I2+2Na2S2O3NaI+Na2S4O62.方法取本品约0.1g，精密称定，置碘瓶中，加水20ml使溶解，精密加溴滴定液（0.05mol/L）50ml，再加盐酸5ml，立即密塞，放置15分钟并时时振摇，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10ml，立即密塞，振摇后，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液相当于3.395mg的C9H13NO2·HCl。三、亚硝酸钠法--芳伯胺基原理：在酸性溶液中，芳伯胺基可与亚硝酸钠定量发生重氮化反应，生成重氮盐，可用永停滴定法指示终点。盐酸克伦特罗【含量测定】取本品约0.25g，精密称定，置100ml烧杯中，加盐酸溶液（1—2)25ml使溶解，再加水25ml，照永停滴定法，用亚硝酸钠滴定液（0.05mol/L)滴定。芳胺类.ppt#48.幻灯片48四、紫外分光光度法与比色法紫外分光光度法：共轭结构比色法：重氮化－偶合反应显色酚羟基与亚铁离子配位显色盐酸克仑特罗栓【含量测定】取本品20粒，精密称定，切成小片，精密称取适量(约相当于盐酸克仑特罗0.36mg)，置分液漏斗中，加温热的三氯甲烷20ml使溶解，用盐酸溶液(9-100)振摇提取3次（20ml、15ml、10ml)，分取酸提取液，置50ml量瓶中，用盐酸溶液（9-100)稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取盐酸克仑特罗对照品适量，精密称定，加盐酸溶液（9-100)溶解并定量;稀释制成每lml中含7.2µg的溶液作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各15ml,分别置25ml量瓶中，各加盐酸溶液（9-100)5ml与0.1%亚硝酸钠溶液lml，摇匀，放置3分钟，各加0.5%氨基磺酸铵溶液lml，摇匀，时时振摇10分钟，再各加0.1%盐酸萘乙二胺溶液lml，摇匀，放置10分钟，用盐酸溶液（9—100)稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（附录IVA)，在500nm的波长处分别测定吸光度，计箅，即得。（五）HPLC广泛用于本类药物制剂的分析。本章复习要点结构与性质：易氧化；弱碱性、旋光性鉴别试验：与铁盐的反应；与甲醛硫酸反应；氧化反应；双缩脲反应；脂肪伯胺的Rimini试验含量测定：非水溶液滴定法、溴量法