第二章中枢神经系统第一节镇静催眠药

第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs中枢神经系统中枢神经的血脑屏障第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics催眠药和镇静药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物􀁺镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。􀁺1998年预计有2160万美国人患有失眠，􀁺在欧洲和日本为3070万.催眠镇静与剂量的关系镇静催眠药的分类按化学结构分为三类：巴比妥类苯二氮类其它类地西泮Diazepam安定•苯甲二氮结构与命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮结构特点苯二氮类–苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核发现氯氮-(利眠宁)Chlordiazepoxide（Librium），第一个临床治疗神经官能症–如紧张、焦虑和失眠的药物Chlordiazepoxide的结构简化氧和脒结构–不是活性的必要部分结构简化发现本品发现过程苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮地西泮diazepam（Roche的目标化合物）（反应的主要产物无活性）（反应的副产物有活性）（结构简化产物）作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用􀁺安全范围大􀁺目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物理化性质1，水解性理化性质-水解性酰胺烯胺可逆性水解在体温和酸性条件下，4、5位间开环􀁺在中性时，重新环合体内的水解与开环在胃酸作用下，4，5开环进入碱性肠道，又闭环–4，5开环，不影响生物利用度针对1，2位水解的研究在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行–（如-NO2或三唑环等）–硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。药物作用发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症作用机理作用机理苯二氮受体是一种复合受体，它位于γ-氨基丁酸(GABA)受体附近，当BZ与其受体结合时,会引起临近GABA受体结构变化,激活GABA受体,促其与抑制性递质GABA结合,使氯通道开放,氯离子内流,细胞膜超极化,抑制兴奋的神经元从而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用.结构修饰：1、1,2修饰:增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性三唑仑Triazolam1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行。Triazolam结构特点1，2位并合而成。–在苯二氮卓的1，2位并入三唑环，–增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，从而增强了药物生理活性结构修饰：2、4,5位修饰：结构修饰改造3、苯环的生物电子等排：药物代谢在肝脏进行去甲基（NHCH3）C-3的羟基化羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出Oxazepam的由来从代谢产物发现新药：奥沙西泮（去甲羟安定）代谢物研究发现的镇静催眠药奥沙西泮替马西泮劳拉西泮构效关系Oxazepam的作用很好的催眠、镇静活性􀁺C-3为手性中心，具旋光–右旋体的作用左旋体异戊巴比妥Amobarbital结构与命名5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮添加氢5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮结构特点环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代合成反向合成法典型反应法巴比妥类药物的合成通法􀁺丙二酸二乙酯的合成方法理化性质1，酸性2，水解性3，鉴别反应–与金属离子反理化性质-酸性pKa为7.9–溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液异戊巴比妥钠钠盐易溶于水，可作注射用药水溶液呈碱性–10%钠盐水溶液pH为9.5异戊巴比妥钠与酸反应水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀理化性质-水解性酰脲结构易水解–其钠盐水溶液放置易水解水解速度与温度水解速度与温度有关–10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%–如于1℃贮存，二个月基本无变化注射剂使用注意为避免注射剂水解失效–不能预先配制，进行加热灭菌，–须制成粉针剂，临用时溶解。理化性质-鉴别反应与金属离子反应（铜、汞、银）–a,与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络和物硝酸汞试液作用–b,硝酸汞试液作用白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中硝酸银试液作用–c,硝酸银试液作用银盐沉淀药物代谢部分在肝脏代谢氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥–成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外其它巴比妥类药物类型药物名称长时巴比妥苯巴比妥中时异戊巴比妥环己烯巴比妥短时司可巴比妥戊巴比妥超短时海锁巴比妥硫喷妥钠巴比妥药物的构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用–当5位的两个氢被取代后才呈现活性巴比妥药物的构效关系5位不同基团取代成不同的巴比妥类药物–作用强弱和快慢----药物的理化性质–作用时间长短----药物的体内代谢速度构效关系（1）、解离常数（2）、脂水分配系数（3）、体内的代谢过程药物的分子和离子形式应有适当的解离度以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用解离度与药效的关系•在生理pH7.4的条件下体内解离度影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢巴比妥类的pKa与解离率pKa未解离%巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02苯巴比妥7.4050丙烯巴比妥7.766.61异戊巴比妥7.975.97戊巴比妥8.079.92海琐巴比妥8.490.91巴比妥酸无活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障–进入脑内的药量极微–无镇静、催眠作用巴比妥酸易解离的解释药物应有合适的解离度分子态易于吸收及进入中枢发挥作用–Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%–Hexobarbital的作用比Phenobarbital快作用与脂水分配系数的关系一定的脂水分配系数–保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位–溶于水在体液中转运–溶于脂透过细胞膜脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小􀁺化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw􀁺非水相常用正辛醇脂水分配系数与吸收5位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好–使脂水分配系数保持一定比值–具有良好的镇静催眠作用起效快的结构特点碳数超过8，具有惊厥作用在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性–如HexobarbitalpKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。–若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。ThiopentalSodium将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快不易氧化可长效5位取代基的氧化–巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长–由于不易被氧化而重吸收短效巴比妥的结构特点5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速，主要以代谢产物形式排出体外–镇静、催眠作用时间短思考题1.写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？2.为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。为什么苯巴比妥钠须制成粉针剂？三、非苯二氮类GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类：唑吡坦zolpidem第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐三、非苯二氮类GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类：扎来普隆zaleplon苯二氮1受体完全激动剂镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂副作用较小，没有精神依赖性思考题1.写出苯二氮类的基本结构及化学命名?2.地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？3.艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？4.苯二氮类的基本结构中1，3，7位引入取代基，对活性有何影响？