第二章中枢神经系统药物78

剧烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克第五节镇痛药物Analgesics镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等解热镇痛药（非甾类抗炎药）镇痛药两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同。非麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药吗啡生物碱类镇痛药（天然）合成连续使用后易产生依赖性、成瘾癖性联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物-毒品（吗啡、可卡因、大麻…….)合成镇痛药分类NO开链NR1AD苯基吡啶NHOHHABD吗啡烃NR2HOHHRB1AD吗啡喃比较:解热镇痛药与镇痛药作用部位外周中枢作用靶点环氧合酶阿片受体不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用-牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛化学命名17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物OOHNHO134567891011121314151617.HCl.3H2ONH1714131211109876543211615Morphine（5α，6α）-7，8-Didehydro-4，5-epoxy-17-methylmorphinan-3，6-diolhydrochloridetrihydrate）吗啡吗啡喃结构特点部分氢化菲核(phenanthrene)ONABCDE•五个环组成的刚性分子•整个分子呈T型光学活性天然存在的Morphine为左旋体五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14OOHNHO*****91314RRRSS456几何异构乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式乙胺链与C-4，5的氧桥反式OOHNHOHHH****913乙胺链14654环的骈合B/C环呈顺式C/D环呈反式C/E环呈顺式OOHNHO*****ABCDEHHHH十氢萘来源罂粟科（papaveraccae）罂粟未成熟果的浆汁阿片中至少含有25种生物碱Morphine含量最高，是主要镇痛成分虞美人吗啡10%可待因0.5%蒂巴因0.2%罂粟碱1.0%那可丁6.0%发展--Timeline1804提取分离得Morphine1847确定分子式1927阐明化学结构1952全合成成功1968证明绝对构型OOHNHOOOHNHOHHC18H22NO3123123阿片滤液提取液碱液粗品精品水生石灰加热过滤溶剂提取碱化分层过滤盐析精制成盐全合成理化性质酸碱性还原性脱水及分子重排鉴别反应OOHNHO酸碱性Morphine为两性物质pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.0OOHNHO碱性叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等中国药典：盐酸盐OOHNHO酸性3位酚羟基显弱酸性pKa9.9可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解不与NH4OH成盐溶解OOHNHO还原性含酚及氮杂环Morphine及其盐类易被氧化吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色OOHNHO还原产物NOOHHOHNOHOHHO双吗啡（伪吗啡）NOHOHHOON-氧化吗啡在光照下能被空气氧化，故吗啡应避光、密闭保存。脱水及分子重排生成阿朴吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂HOHONNHOHOH-H2O-H+阿朴吗啡NHO+HOHHONHOHOHHONHOHOHHO+酸性溶液中加热H+H+环合邻苯二酚结构易被氧化，用稀硝酸氧化成邻苯二醌显红色，用做鉴别。吗啡的鉴别反应a.铁氰化钾+三氯化铁作用b.中性三氯化铁试液c.甲醛硫酸试液d.钼酸铵硫酸溶液e.稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水f.亚硝酸反应OOHNHO鉴别反应C.与甲醛硫酸试液（Marquis反应）呈蓝紫色D.与钼酸铵硫酸溶液（Fröhde反应）显紫色，继变蓝色，最后变为绿色OOHNHO吸收与代谢口服易自胃肠道吸收肝脏首过效应显著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合OOHNHO36代谢1%脱甲基为去甲基吗啡去甲基吗啡活性低、毒性大20%为游离型主要经肾脏排出HOOHNHO作用镇痛、镇咳和镇静作用用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药OOHNHO作用机制自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关阿片受体分为、、和σ四种不同受体兴奋产生各自的生物效应Morphine的机制Morphine是、、三种受体的激动剂作用强度OOHNHO脊髓以上水平++缩小减少++++++脊髓水平++缩小减少++++++脊髓水平+---+--散大--致幻呼吸抑制镇痛瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快受体分型脑啡肽1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）Tyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu=亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeuOHHTyrGlyGlyPheMetOH在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生Morphine样作用脑啡肽镇痛药阿片受体内源性镇痛物质内啡肽（Endorphins）拮抗剂纳洛酮能拮抗脑啡肽作用在垂体中分离出-内啡肽（-endorphin）强啡肽A（DynorphinA）现发现与Morphine作用相似的肽类20多种（31肽）（16肽）结构分析脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构NOHOHHO吗啡甲硫氨酸脑啡肽NH2HOHONNONHOHNOHHOHOSH结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O构效关系基本结构AD为了得到无成瘾性，无呼吸抑制等副作用的比吗啡更好的药物，对吗啡上易进行结构改造的3位、6位羟基，7、8位双键和17位N-甲基进行结构改造，得到许多各具特色药物。结构改造药物OOHNCH3O可待因OONOOO海洛因ONCH3OO氢可酮可待因17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水化合物OOHNCH3OCodeine2.(５α，６α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-olphosphate(1:1)(salt)sesquihydrate1234567891011151412131617作用体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1%镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药临床上最有效的镇咳药之一有轻度成瘾性盐酸纳洛酮NaloxoneHydrochlorideNOHOHOHO.HClOONHOOH（5α）-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-烯丙基吗啡喃-6-酮盐酸盐（5α）-4，5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-onehydrochloride45617314131215在吗啡结构中的14位接上羟基，17位氮原子上把甲基换成烯丙基得纳洛酮，是吗啡受体的纯拮抗剂。作用阿片受体纯拮抗剂拮抗强度为解毒剂用作麻醉药过量时工具药物Morphine受体研究的重要NOHOHOHO.HCl合成蒂巴因为原料NOHOONOHOHOHO.HCl经氧化、氢化及酰化；后经去N-甲基和去O-甲基；进而N-烯丙基化后成盐，即得。蒂巴因盐酸纳洛酮体内代谢N-去烷基，还原形成葡萄糖醛酸结合物N脱烷基化还原NOHOHOHONOHOHOHOHNOHOHOHHO葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸同类阿片受体拮抗剂将纳洛酮氮上烯丙基以其它基团取代及将其6-位羰基以其它电子等排体置换NOHOHOHNH2N纳洛腙NOHOHOHCH2纳美芬NOHOHOHO纳曲酮结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride.HCl4NOOPethidineHydrochloride又称度冷丁盐酸哌替啶AD1结构特点相当于MorphineA、D环类似物OOHNHOADNOO吗啡盐酸哌替啶1AD发现先作阿托品样药物研究（解痉）发现较强的镇痛作用1939年作镇痛药引入临床NOO.HCl环氧乙烷N甲基二乙醇胺二氯亚砜苯氯代N甲基二氯乙胺盐酸盐苯乙腈氨基化钠环化水解胺化酯化哌替啶酸化成盐盐酸哌替啶理化性质常温下在空气中稳定易吸潮，应密闭保存制成的片剂吸潮后易变黄.HCl4NOO吸湿性水溶液pH4.5～5.5与碳酸钠溶液作用，析出游离碱油状物黄色或淡黄色固体，mp.30～31℃.HCl4NOO具酸性水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏.HCl4NOO具水解性肝脏代谢主要代谢物哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄NOONOOHNHOONHOOH葡萄糖醛酸结合物排出体外水解去甲基哌替啶哌替啶酸水解葡萄糖醛酸去甲哌替啶去甲哌替啶酸临床作用阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛镇痛活性为Morphine的1/10但成瘾性亦弱，不良反应少.HCl4NOO哌替啶作用特点起效快，作用时间短常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小具有解痉作用口服效果较Morphine好.HCl4NOO同类药物氮原子上基团改变NOONH2阿尼利定NCH3OO安那度尔NHNO芬太尼酯基的改变环上取代基的引入等MethadoneHydrochloride4,4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanonehydrochloride65217旋光性一个手性碳镇痛活性：左旋体（[]-145°）右旋体用外消旋体NO.HCl43*结构特点开链化合物具与Morphine的哌啶环(D)相似构象羰基碳带部分正电荷与氮上孤电子对有亲核性NOOOHNHOAD吗啡盐酸美沙酮D作用为阿片受体激动剂镇痛效果比Morphine、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛具显著镇咳作用NO.HCl43*作用特点治疗指数有效血浓度0.48-0.86mg/L中毒血药浓度2mg/L，致死血浓度为4mg/L有效与中毒剂量接近，安全度小成瘾性较小主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）同类药物(开链).HCl.H2ONOO盐酸右丙氧芬.HOOHOHOHHOHONONO酒石酸右吗拉胺μ型阿片受体激动剂，无镇咳、作用弱，缓解轻中度疼痛，与解热镇痛药复配，治疗慢性风湿性关节炎。作用与美沙酮类似，用于重度疼痛和镇咳N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化、羰基氧化及还原反应等ONONOONOHONOHNOHONNNHHOH美沙酮氧化羟化羰基氧化Ｎ去甲基还原Ｎ去甲基还原Ｎ去甲基还原Ｎ去甲基环化ONH220_30℃NHOSOCl2,C6H5CH3NClHClNHC6H5CH3NN12345+NN12345（）1.MgBr122.H+,H2ONOHCl环氧丙烷二甲胺开环氯代缩合4-二甲氨基-2，2-二苯基戊腈乙基溴化镁水解盐酸美沙酮4-二甲氨基－２，２－二苯基异戊腈二苯乙腈二氯亚砜（±）-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇((2R,6R,11R)-rel-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-