第二章外周神经系统药物-长江大学动物科学学院

2003.12.30第二章、外周神经系统药物绪言第一章总论第二章外周神经系统药物第三章中枢神经系统药物第四章血液循环系统药物第五章作用于消化系统的药物第六章呼吸系统药物第七章利尿药与脱水药第八章作用于生殖系统的药物第九章皮质激素类药物第十章自体活性物质与解热镇痛抗炎药第十一章水盐代谢调节药和营养药第十二章抗微生物药物第十三章消毒防腐药第十四章抗寄生虫药第十五章特效解毒药第二章.外周神经系统药物第一节传出神经药物第二节传入神经药物神经系统中枢神经周围神经中枢神经抑制药：镇静药中枢兴奋药：咖啡因传出神经系统药传入神经：局麻药传出神经：感受器中枢神经效应器传入神经传出神经局麻药传出药物交感副交感运动神经第一节传出神经药物一.概述:（一）传出神经分类1.传出神经按解剖学分类Ach:乙酰胆碱NA:去甲肾腺素2.传出神经按递质分类胆碱能神经:1)副交感N节前/节后纤维2)交感神经节前纤维部分交感N节后纤维：汗腺分泌、肌血管舒张神经3)支配肾上腺髓质的交感N节前纤维4)运动神经肾上腺素能神经:全部交感N经节后纤维1)2)3)4)3)1.突触的超微结构(1)突触：突触前膜,突触间隙(synapticcleft),突触后膜(2)膨体--交感末梢(二)传出神经突触的超微结构与化学传递1000个交感神经的超微结构:澎体与囊泡:1个澎体中约1000个囊泡，1个囊泡内约1千--5万分子Ach，1万分子的NA。①神经元之间的衔接处即突触(Sinapse)②神经末梢与效应器细胞之间的衔接处称接点（Junction)，也称突触(Sinapse);③运动N与骨骼肌的连接叫N肌肉接头(neuromuscularJunction)2.突触的连接与化学传递1.传出神经递质递质(transmitter):当N冲动到达末梢时,从末梢释放的化学传递物.递质传递N冲动和信号,与R结合产生效应.递质在N末梢膨体内合成、贮存、前膜释放，释放的递质与R结合产生效应/被酶所灭活。（三）传出神经递质与受体去甲肾上腺素(NA)传出神经系统递质分类乙酰胆碱(Ach)2.递质的合成.贮存.释放.消失(1)NA①合成:②贮存:与ATP嗜铬颗粒蛋白结合存于囊泡③释放:胞裂外排④消失:a主要方式:再摄取-摄取1神经系统(78-98%)摄取2非神经系统(15-25%)囊泡胞浆酪氨酸多巴胺-羟化酶多巴脱羧酶多巴多巴胺酪氨酸羟化酶NAAD苯乙胺-N-甲基转移酶b次要方式:酶灭活末梢胞浆内线粒体膜MA,其他组织内MA0.COMT10000分子单胺氧化酶儿茶酚氧位甲基转移酶(2)Ach①合成：②贮存：与ATP囊泡蛋白一起贮存于囊泡③释放：胞裂外排④消失：a主要方式:突触间隙胆碱酯酶水解失活b次要方式:再摄取(原料)（1）胆碱受体：与ACh结合的受体.①M受体：副交感N节后纤维支配的效应器细膜上R，对以毒蕈碱（Muscarine）为代表的拟胆碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受体（Muscarinicreceptor）。②N受体：（门控阳离子通道型受体）位于N节和N肌肉接头及肾上腺髓质类胆碱R，对烟碱（Nicotine）敏感，命名为烟碱型受体（Nicotinicreceptor）。3.传出神经的受体Ｎ１受体：神经节Ｎ受体Ｎ２受体：骨骼肌终板Ｍ１受体：神经节细胞.腺体细胞Ｍ受体Ｍ２受体：心脏Ｍ３受体：平滑肌．腺体细胞Ｍ－受体兴奋，抑制ACh释放（负反馈）Ｎ－受体兴奋，促进ACh释放（正反馈）胆碱受体分类Ｍ１Ｍ２Ｍ３Ｍ３Ｍ１α1受体皮肤、粘膜、内脏血管α受体α2受体突触前膜β受体β1受体心肌β2受体支气管平滑肌骨胳肌血管突触前膜的α2兴奋时，抑制递质释放(负反馈)突触前膜的β2兴奋时，促进递质释放(正反馈)２.肾上腺素受体：与Ad/NA结合的受体α肾上腺素受体亚型及其分布药理分型组织分布α1A心、肝、小脑、皮质、前列腺、肺、输精管肾、脾、主动脉、肺、皮质α1B主动脉、皮质、前列腺、海马α1Dα2A血小板、皮质、脊髓、蓝斑α2B肝、肾α2C皮质(四)传出神经系统受体功能及其分子机制1.传出神经系统的生理功能去甲肾上腺素能神经兴奋胆碱能神经兴奋心脏：兴奋抑制血管：收缩扩张胃肠平滑肌：舒张收缩支气管平滑肌：舒张收缩膀胱逼尿肌：舒张收缩瞳孔：散大缩小唾液：稠稀汗腺：手心脚心分泌全身分泌骨骼肌：收缩(2受体)收缩2.传出神经受体及其分子机制根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类即:G蛋白偶联受体和离子通道型受体。G蛋白偶联受体：鸟核苷酸（Guanylylicacid）调节蛋白联结受体G蛋白偶联受体M-Ra-Rβ-R离子通道型受体N-RACh与M1或M3受体结合G蛋白激活磷脂酶C(PLC)激活磷脂酰肌醇酯分解三磷酸肌醇(IP3)内质网贮存的Ca2+释放胞浆内Ca2+浓度升高平滑肌收缩、腺体分泌增加(1)M1，M3胆碱受体的信号转导机制ACh与心脏M2受体结合G蛋白激活钾通道激活抑制腺苷酸环化酶(AC)抑制L-型钙通道心肌动作电位时程缩短心肌收缩减弱、房室结传导减慢cAMP水平下降心脏起搏电流减弱，自律性下降(2)M2胆碱受体的激动效应抑制(3)受体激动药与1R结合G蛋白激活磷脂酶C(PLC)激活聚磷酸肌醇水解二脂酰甘油(DAG)三磷酸肌醇(IP3)+蛋白激酶C(PKC)激活内质网贮存的Ca2+释放底物蛋白磷酸化胞浆内Ca2+浓度升高产生各种效应产生各种效应兴奋(4)受体激动药与1，2或3受体结合激动兴奋性G蛋白激活L-型钙通道腺苷酸环化酶(AC)激活肌肉收缩增强cAMP水平升高底物蛋白磷酸化，产生各种效应cAMP依赖的蛋白激酶激活受体激动效应的信号转导过程第一信使细胞外信号(激动剂、激素、神经递质等）G蛋白活化或离子通道开放效应器（Ca2+,K+离子通道、AC、GC、PLC）受体的激活与信号转导小结:第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、PKC）生物效应（一）基本作用1.直接作用于受体：激动药(agonist)(拟似药)--针对受体阻断药(blocker)/--针对R/药物/递质拮抗药（antagonist）--针对递质/药物（五）传出神经系统药物的基本作用及分类2.影响递质1.影响递质释放↑ACh释放氨甲酰胆碱↑NA释放麻黄碱、间羟胺↓NA释放可乐定、碳酸锂2.影响递质转运、贮存利血平（抑囊泡摄取NA囊NANA能N传抗NA）可卡因、去甲丙米嗪3.影响递质转化胆碱酯酶抑制剂（拟胆碱药：新斯的明）(六)传出神经系统药物分类氨甲酰胆碱1）M、N受体激动药:Ach.氨甲酰胆碱1.胆碱R2）M受体激动药:毛果芸香碱.氨甲酰甲胆碱激动药3）N受体激动药：烟碱（尼古丁）易逆性抗chE药：新斯的明、吡啶斯的明、2.抗胆碱酯酶药毒扁豆碱难逆性抗chE药：敌敌畏、敌百虫、沙林（有机磷酸酯类）马拉硫磷、二.拟胆碱药1.胆碱受体激动药乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）[药理作用]1.M样作用：（1）心血管系统：①舒张血管：EDRF(内皮c释放舒张因子)(NO)释放(+)平滑肌松弛(+)＋M3-RM、N胆碱受体激动药（胆碱酯类）②减慢心率：Ach使舒张期自动除极化延缓，窦性心率。③负性传导作用：延长房室结和普肯野N不应期，减慢传导。④负性肌力作用：①↓心房肌收缩性(Ach直接作用于M2受体〕。②↓心室肌收缩性(Ach兴奋交感神经突触前膜M1受体(-)NA释放)。⑤缩短心房不应期(2）胃肠道作用收缩和频率↑/分泌↑恶心/呕吐/嗳气/腹痛/排便(3）泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张，膀胱排空↑(4）眼:瞳孔缩小、(5）腺体：分泌增加1)兴奋N节的N1受体2)兴奋肾上腺髓质N1受体，AD释放3)兴奋骨骼肌N2受体:表现肌肉收缩，甚至颤动。交感N节后纤维兴奋副交感N节后纤维兴奋2.N样作用：给犬注射M－受体阻滞剂（阿托品）后，再注射大剂量Ach，犬的血压、心率将有何改变？问题氨甲酰胆碱（carbachol，卡巴胆碱）性质：不易被ChE水解,作用时间较长，毒性较大，阿托品的解救效果不理想，对膀胱和肠道选择性较高。应用：治疗胃肠弛缓、便秘、胃肠积食、前胃弛缓、分娩时/后子宫弛缓、胎衣不下及子宫蓄脓。(1)药理作用:M样与节后N兴奋时相似的效应↑。特点：A腺体和胃肠平滑肌↑B作用迅速,温和,短暂C水溶液稳定,刺激性小(2)应用：大动物不全阻塞性肠便秘、前胃弛缓、瘤胃不全麻痹、猪食道梗塞；治虹膜炎，与扩瞳药交替用，防止虹膜与晶状体粘连生物碱类：毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱、震颤素毛果芸香碱匹鲁卡品(pilocarpine)药理作用A对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强B对骨骼肌的兴奋最强C对心血管、腺体眼和支气管平滑肌作用较弱D对中枢作用不明显E收缩瞳孔和睫状肌作用较毒扁豆碱弱。作用机理：可逆抑制chE，M样N样作用。新季铵++chE-静电引力chE新斯的明复合物二甲胺甲酰化chE(水解速度比chE慢)裂解水解故chE被抑制的时间长,Ach二甲胺甲酸+chE(复活)新斯的明兴奋骨肌机理：抑制了chEAch破坏减少组织中Ach多直接刺激骨骼肌运动终板上的N2受体运动N梢释放Ach兴奋骨肌。(2)应用：重症肌无力；箭毒中毒；术后腹气胀或尿潴留；牛羊前胃弛缓或马肠道弛缓；子宫收缩无力和胎衣不下等；用1%溶液用做缩瞳药。中毒者用阿托品解毒。2．抗胆碱药（胆碱受体阻断药）M胆碱受体阻断药：阿托品、东莨菪碱。抗胆碱药N胆碱受体阻断药：泮库溴铵。中枢性抗胆碱药：二苯羟乙酸奎宁酯。N2受阻药：琥珀胆碱、筒箭毒碱、N1受阻药：美加明、六甲双铵。原理：竞争性拮抗Ach对M受体的激动作用。（一）M胆碱受体阻断药颠茄(deadlynightshade)阿托品(Atropine)(1)解除平滑肌痉挛：松驰多种内脏平滑肌对过度活动或痉挛的平滑肌松驰作用较显著.胃肠膀胱胆管.输尿管.支气管.(2)抑制腺体分泌：唾液腺.汗腺呼吸道腺体胃腺.(3)眼①散瞳②眼内压升高③调节麻痹.(4)心血管系统：心率增加和传导加速：阻断M受体，解除迷走神经对心脏的抑制.扩张血管，改善微循环.(5)中枢神经系统：较大剂量（1～2mg)可轻度兴奋延脑和大脑。中毒剂量（10mg),由兴奋转入抑制（昏迷等〕作用(1)缓解平滑肌痉挛（胃肠支气管）(2)解救有机磷酯类中毒（配合解磷啶、双复磷啶）(3)制止腺体分泌（麻前给药）(4)治疗虹膜炎、周期性眼炎及眼底检查用(5)缓慢型心律失常：窦性心动过缓应用作用与应用：同阿托品。主用于有机磷酸酯中毒的解救，抗震颤是阿托品的10-20倍；用于麻前给药优于阿托品（马属出现中枢兴）用法与用量：皮下注射，一次量牛1-3mg;羊猪0.2-0.5mg。东莨菪碱(Scopolamine)除极化型肌松药：琥珀胆碱、+烃季铵N2R阻断药（非竞争型肌松药）非除极化型肌松药：筒箭毒碱、三碘季铵酚（竞争型肌松药）泮库溴铵等。（二）N2胆碱受体阻断药（骨骼肌松弛药）（神经肌肉阻断药）药理作用（快）：①药+N2离子通道开放Na+内流终板去极化1相阻断肌肉松弛性麻痹.（chE水解琥需0.1-2分钟,而Ach只需100μ秒,导致Na+通道持续开放和终板持续去极化)。②一次性大量/复用致R敏感性降低引起Ⅱ相阻断/脱敏阻断③肌松:头颈四肢躯干膈肌、过量膈肌麻痹窒息亡.琥珀胆碱(Succinylcline,Scoline)①肌松性保定药②手术时用做麻醉辅助药。此期降低琥珀胆碱浓度可恢复对Ach的敏感性，强的电刺激可使肌肉收缩。应用:作用与应用①非去极化型肌松（去敏感阻滞，高频电刺激也不引起肌肉收缩）虽然N对Ach具有亲和力，但Ach不能使离子通道打开，故非去极化药物。②药+N2阻碍了运动N梢放Ach+N2，骨骼肌松弛。③药效稳定，肌松效果可靠。④大剂量时有阻断N节及释放组胺作用，可引起血压，心率，支气管痉挛和唾液分泌。筒箭毒碱(Tubocurarine)作用与应用:与筒箭毒碱,强度为其3-10倍。等效剂量时，该药的作用时间较筒箭毒碱短。配合全麻使肌肉松弛，用于手术。（中毒时用新斯的明解救）泮库溴铵(Panc